2021-11-23

Nat Comm | 单细胞测序跟踪肺癌细胞谱系进展

原创 风不止步 图灵基因 今天

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：风不止步

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亮点：

对收集自LUAD四个组织学阶段的25名患者的268,471个细胞进行单细胞RNA测序，并将其与正常细胞类型进行比较。检测到一组与非典型腺瘤性增生期间出现的肺泡2型细胞（AT2）非常相似的细胞。随着LUAD的发展，其转录谱开始与AT2细胞不同，具有干细胞的特征。作者发现与能量代谢和核糖体合成有关的基因在LUAD的早期阶段被上调，并促进其进展。MDK和TIMP1是了解LUAD发病机制的潜在生物标志物。结果有利于阐明LUAD进展的不同组织学阶段的基本转录特征，有助于早期诊断。

2021年11月11日，四川大学华西医院院长李为民等人在《Nature Communications》上发表了一篇“Deciphering cell lineage specification of human lung adenocarcinoma with single-cell RNA sequencing”的文章。文章表明AT2细胞去分化为细胞干细胞样状态，有助于启动和维持肿瘤进展。进一步确定与能量代谢和核糖体合成相关的基因，可能有助于早期诊断 LUAD。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，最普遍的亚型是肺腺癌（LUAD）。近期研究仅报告癌症进展为恶性肿瘤期间遗传改变频率的增加，但潜在的分子事件和细胞异质性水平仍不清楚。肺由多种细胞类型组成，肺泡壁包含肺泡1型(AT1)和2型 (AT2) 细胞。对小鼠的研究表明，LUAD可能起源于AT2细胞、支气管肺泡干细胞(BASC) 。

（图1：LUAD样本的单细胞转录组学概况）

AT2细胞和其他肺泡祖细胞已被报道参与肺泡的修复。在肺泡中，AT2细胞在平衡条件下自我更新，并在损伤或基因突变后启动干细胞的生成。早期的癌细胞去分化与AT2细胞非常相似的干细胞状态，称之为AT2样细胞，并产生LUAD中观察到的异质性癌细胞群。工作表明，LUAD的癌症进展可能是由组织特异性标记基因（如SFTPC）的逐渐下调和干细胞信号因子（如CD44）的上调开始。AT2类细胞强烈表达核糖体和线粒体基因，促进了肿瘤的进展。这种表型与最近报道的肺部亚固体结节类似，显示出强烈的代谢重编程。因此，核糖体和线粒体基因的表达增加可能是肺癌的一个早期指标。还观察到，Lgr5+LUAD细胞显示出持续的增殖潜力，随后出现了模仿原始肺部的几种替代分化程序，然后出现了具有间质表型的细胞，表明EMT的完成。在整个过程观察到EMT、迁移和干性基因的表达，如E-cadherin、IFI27和S100A4。综上所述，研究结论揭示了LUAD进展的不同组织学阶段的潜在转录特征。

（图 2：不同阶段上皮细胞谱系的表征）

免疫细胞可以通过配体-受体的相互作用进行交流，因此针对细胞-细胞的相互作用在临床上经常被利用。例如，免疫检查点抑制剂ipilimumab针对配体与CD28或CTLA4的结合，而pembrolizumab和nivolumab都针对PD1和PD-L1之间的相互作用。恶性细胞在不同患者身上激活细胞和体液免疫反应的程度不同，同时也诱发免疫衰竭。类似AT2的细胞表达高水平的ANXA1、MDK和FN1，它们与FPR1、SORL和a4b1的受体结合，在IA阶段被DCs和巨噬细胞表达。然而，AT2细胞通过LGALS9受体与骨髓细胞特异性地相互作用。细胞间的相互作用表明，AT2类细胞可能负责通过特定配体招募DCs和巨噬细胞。总而言之，单细胞数据有助于解释肿瘤-免疫的相互作用，提供对LUAD进展中T细胞的组成和动态的见解。然而，我们对肿瘤中发生哪些相互作用以及这些相互作用如何影响预后的认识仍然有限。

(图 3：LUAD 癌症进展中涉及的细胞和分子机制示意图)

综上所述，构建所有主要临床阶段的肺部恶性肿瘤前期病变和LUAD的单细胞转录组图谱，突出不同肿瘤阶段的肺部上皮细胞的转录异质性。作者发现每种上皮细胞类型都以独特的转录状态存在，但早期的癌细胞与AT2细胞高度相似，AT2细胞分化不足，产生类似干细胞的状态，启动并维持肿瘤的发展。这些干状细胞产生在LUAD中观察到的异质性群体。此外，研究表明，MDK和TIMP1是潜在的生物标志物，以促进对LUAD发病机制的理解。

教授介绍

李为民博士

四川大学华西医院/华西临床医学院院长；教育部长江学者，教育部疾病分子网络前沿科学中心主任；四川大学华西医院呼吸健康研究所所长，教授，博士生导师；中华医学会呼吸病学分会副主任委员；四川省医学会呼吸专委会主任委员等。

担任“十三五”规划临床医学专业第二轮器官-系统整合教材《呼吸系统与疾病》第一主编，PrecisionClinical Medicine主编，SignalTransduction and Targeted Therapy副主编，《华西医学》主编，《中华结核与呼吸杂志》编委。

一直致力于呼吸系统疾病的临床、教学及科研工作，主要方向为肺癌及肺部感染的基础与临床研究。主持各级科研课题30余项，包括国家自然科学基金重点项目/面上项目、国家科技部重大专项等。

发表论文300余篇，其中SCI收录143篇，包括Cell、Nature Biomedical Engineering等杂志。研究成果以第一完成人获国家科技进步二等奖（待批）、四川省科技进步一等奖、全国创新争先奖、吴阶平-保罗·杨森医学药学奖。

参考文献

Zhoufeng Wang, Zhe Li et al.Deciphering cell lineagespecification of human lung adenocarcinoma with single-cell RNAsequencing.(2021)