【杂文】《打败毒理学的毒——内分泌干扰物》(2022/05/09)

        今天笔者在朋友圈出的问题,成功难倒了所有试图回答的人。

        好吧,在公布答案之前,让我先简单介绍一下,我在朋友圈问了一个什么问题:

        帕拉塞尔苏斯(文艺复兴时期的医学家)说:“万物皆有毒,没有什么是没有毒性的,但是只要掌控好剂量大小,就不会产生实际的毒性作用。”

        请问你认为,这句话对,还是不对?为什么?

        这道题的正确答案是“错误”,很遗憾,帕拉塞尔苏斯老前辈的理论已经不再正确。

        在解释答案之前,我要先强调几点:

        1.这道题是毒理学题目,不是任何哲学或者语言逻辑范畴的形而上讨论。因此,这道题本身不存在任何逻辑问题或语病。

        2.在毒理学理论的广义探讨中,能对任何一个生命体的生理活动产生有害影响的,都可以理解为“有毒”或“毒性”。

        3.如果你将这道题理解为脑筋急转弯,或者对题目本身定义条件的反驳,那就彻底思路跑偏了。

        好,现在说回答案,为什么这位毒理学老前辈的话是错的?

        那么,笔者就得给各位读者,讲一个在科学史上并不为太多人所知晓的有趣故事了。而这,也是这篇文章真正要讲的东西。

        我们都知道,“抛开剂量谈毒性没有意义”。在科普内容逐渐广泛的今天,民众普遍都清楚这一点——只要接触的量处于一定程度内,所谓的有毒物质就不会对身体产生负面影响。

        而这一从毒理学到社会大众,从科学家到普通人所共同坚信的最基本原则,成为了今日毒理学一系列深入研究的最重要的基础——一切有毒物质必然遵循一条剂量曲线,也即,随着剂量增加,毒性就会从无到有,毒性效果就会从弱到强。

        可以说,“剂量决定毒性”,自从瑞士医学家帕拉塞尔苏斯提出伊始,就成为了毒理学这门学科的最基本的法则,而帕拉塞尔苏斯本人也因此成为了“毒理学之父”。

        这一法则从16世纪诞生开始,伴随着毒理学的不断发展,经过了五百年的漫长岁月。

        然而,这一孕育出毒理学这门学科的最基本法则,却在上个世纪七十年代开始,得到了一些毒理学专家的质疑。

        终于,时间来到2012年,国际毒理学界的一系列权威机构与研究人员,终于普遍意识到,这个对人类如此重要的学科的最基本法则,竟然大错特错。

        为什么?

        这就要从内分泌干扰物(EDCs)说起了,EDCs包括所有能够对人体的内分泌系统产生危害的有毒物质,它们能够导致胎儿畸形、孕妇神经损伤、男性生育能力丧失、甲状腺紊乱、脑神经损伤等等,一系列非死即残的后果。

        考虑到EDCs的许多物质,可以将自己伪装成DNA,通过父母的生殖系统进入新生命,这些内分泌干扰物可以将自己的危害遗传至下一代,乃至许多代后。

        问题是,这些物质中的许多常见类型,在过去的毒性检测中,却并没有发现任何显著的毒性作用。

        为什么?

        为什么整个毒理学界,竟然没有一个人发现这么巨大的错误?

        很简单,毒理学界一直沿用五百年前的“剂量决定毒性”的基本法则,来推定并设计相关毒性实验,就像五百年来毒理学家们屡试不爽的那些毒性检测与总结发现那样。

        可问题是,EDCs却并不愿意乖乖遵守帕拉塞尔苏斯等毒理学家们的“规矩”,内分泌干扰物是非常“叛逆”的有毒物质。

        比如,邻苯二甲酸酯。

        这个名字听起来非常拗口且陌生,那不妨给它换一个称呼——增塑剂。

        邻苯二甲酸酯(增塑剂),几乎在现代社会无处不在,从厨房平底锅到超市的食品包装袋,再到各类塑料和建筑材料生产加工,增塑剂的大规模使用,使这些东西都能具有更强的韧性与柔软度。塑料玩具的表面,不再那么容易割伤孩子的手,秘诀之一就是增塑剂。

        啊!增塑剂!那可是低蒸气压的疏水化合物!

        毒理学家们都这样想着,就像人类总是以为自己已经能够掌控这个地球。

        是的,邻苯二甲酸酯几乎不会在任何生物体内出现累积,在人体内最多只会停留几天,然后就随着尿液、汗水、粪便等新陈代谢,被很快排出体外。

        在人体内都累积不了,很快就被排出体外的东西,能有多大的剂量?这肯定不会有毒!

        毒理学家们和化工制造商们,都这样想,按照“剂量决定毒性”而设计的实验,也表明在预定的所有可能引起“毒性”的“质变点(LD50,即半致死量)”,要么显示出整个剂量曲线上极低的毒性,要么几乎没有任何毒性。即使人们把实验的剂量提升到非常高的数值,也没有出现太过明显的毒性作用。

        多么安全而优秀的化工品!从增塑剂出现那天开始,许多人都这样想着。

        然而,事情开始变得奇怪。

        毒理学家们发现,许多家庭装修中大量使用增塑剂的人们,或者工作生活在有增塑剂存在的环境里的人们,总是出现肥胖、2型糖尿病、女性怀孕艰难或极易流产、男性生育能力降低、早产儿、出生发育不良(比如体重较低)、新生儿哮喘、伴随一生的过敏、幼儿行为异常等稀奇古怪的病症。

        至此,毒理学家们才终于意识到,邻苯二甲酸酯为代表的一大批内分泌干扰物,根本不在乎那被科学家们视为“黄金法则”的“剂量决定毒性”,而是偏偏反其道而行之。

        邻苯二甲酸酯(增塑剂)不仅有毒,而且是极具危害,但它最有毒的时候,偏偏是它剂量最低的时候。

        换句话说,当你短暂身处一个满屋子都是增塑剂,连空气里都是增塑剂的房子,你将会比另一个隔三差五且只接触指甲盖大小的增塑剂,并身处健康安全空间的人,要更加健康。你将一切正常,而他将面临肥胖、糖尿病、生不出孩子等一系列我在前文描述的病症。

        好笑的是,使用增塑剂的许多化工品的商业广告中,总是会强调“含有较低的邻苯二甲酸酯(增塑剂)的剂量”,以此来让使用它的人放心。却不知,剂量越低的增塑剂,对人的危害越大。

        至此,毒理学最坚实的那根“支柱”——“剂量决定毒性”,彻底垮塌了。

        取而代之的,是一类新的毒性作用机制——“非单调剂量反应曲线”(图一),所有存在这一毒性机制的有毒物质,总是有着千奇百怪的毒性特点。

图一

        图一:

        壬基酚(美缝剂),家庭装修填充缝隙的常见材料,它可以导致人体的雌激素紊乱。

        莠去津(除草剂),常见于各类园林、住宅区和农田,它可以导致青蛙的肌肉萎缩。

        而对于在此之前,所有遵循传统毒理学“剂量决定毒性”的有毒物质,毒理学家们将它们所归属的毒性机制称为“单调剂量反应曲线”(图二)。

图二

        图二:

        染料木素,一种天然提取的植物染料,且在一些食物中存在。染料木素的过度摄入,可以导致老鼠的子宫增生。

        对于遵循“非单调剂量反应曲线”的有毒物质来说,它们有的在中间剂量才有毒,有的在最低剂量才有毒,有的只在某个特定剂量区间存在剧毒。

        总而言之,这些内分泌干扰物以及其他遵循这一机制的有毒物质,彻底颠覆了整个毒理学的大厦。

        “非单调性剂量曲线”之于毒理学,就好似量子物理之于物理学,它们不仅都具有明显的“反常识”色彩,而且都使得各自所属的学科,进入了一片之前完全未知的广阔领域。

        而这,就是内分泌干扰物,凭借一己之力,打垮毒理学五百年努力的故事。

        如今,为了彻底明确一个物质是否有毒,毒理学家或权威机构,普遍开始使用“全剂量毒性检测”。这是一种过去从未有过的,成本极为高昂的检测方式。这种检测方式将从“极微量”到“极大量”的每一个数量级,作为毒性检测的实验剂量,以确保像邻苯二甲酸酯那样,让整个毒理学界与化工业界丢尽颜面的事情不再发生。

        只是,这样的检测方式,真的能够让人类生活在安全无忧的环境中吗?

        以美国为例,美国普通家庭的居住环境中,存在84000种化学物质,而如今写入美国法律的化学物质仅有200种,得到有效监管的则更是只有5种。

        至于美国法律对有害化学物质的上一次修订时间,是在1976年,而那时,才刚刚有一小部分毒理学家意识到内分泌干扰物的蹊跷。

        84000种物质,美国检测得过来吗?人类检测得过来吗?

        恐怕,这个问题的答案,只有毒理学又一次取得突破性进展,才能回答了。

        【全文完】

封面图:

遵循非单调性剂量曲线的有毒物质

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