2021-11-22每日文献

标题： Nuclear microenvironment in cancer: Control through liquid‐liquid phase separation

主要内容：

真核细胞核不是均匀的单间隔而是高度分隔的细胞器，由各种类型的无膜结构分隔，包括核仁、PML 小体、副斑点、DNA 损伤灶和 RNA 云，这些核结构与基因调控、DNA 损伤反应和修复等生物反应有关，并被认为提供了“微环境”，促进了细胞核中的这些反应。值得注意的是，在许多癌症中发现了这些核结构的形态改变，这可能与组织学检查中所谓的“核异型性”有关。虽然核异型性的诊断意义已经确立，但其性质在很大程度上仍然是个谜，有待定性。在细胞核中，LLPS 通常由具有内在无序区域的蛋白质之间的多价相互作用驱动，并且还由蛋白质与核酸（包括核非编码 RNA）的相互作用促进。重要的是，改变的 LLPS 会导致核事件和表观遗传学的失调，并且通常会导致肿瘤发生和肿瘤进展， LLPS 可能代表癌症干预的新治疗靶点。

图1

核微环境及其形成原理。A、 真核细胞的细胞核高度分隔，包含各种无膜细胞器（核体/结构）。显示了它们的免疫染色或鱼类图像。B、 蛋白质和核酸之间的多价相互作用触发液-液相分离（LLPS）。LLP是可逆的（左），生成的液滴（黄色突出显示区域）是动态的（中间）；然而，其超自组装导致不可逆的固体聚集体形成（右）

图2

核小体阵列进行LLP。A、 DNA具有带负电的磷酸骨架，而核心组蛋白富含带正电的氨基酸。核小体是由DNA和组蛋白八聚体之间的静电相互作用形成的，这可能使DNA的负电荷减半。B、 核小体阵列在体外通过阳离子或组蛋白H1加成进行LLP。C、 间期染色质形成一个大而不规则的集合，在细胞核中表现为“液滴”。中期染色体被Ki-67（橙色）包裹，作为表面活性剂

图3

RNA 是细胞核中 LLPS 的调节因子。A，RNA 用于细胞核中无膜细胞器的“播种”。许多非编码 RNA (ncRNA) 位于染色质上，并招募驱动 LLPS 的 RNA 结合蛋白。B，非特异性 RNA 缓冲蛋白质的 LLPS。特定的 ncRNA，例如NEAT1，促进融合肉瘤 (FUS) 蛋白的 LLPS，而 FUS 的 LLPS 被非特异性 RNA 的浓度增加所抑制。C，含有重复序列的单链RNA倾向于通过它们的多价碱基配对进行自组装

图4

细胞核中无膜结构的转录调控。A，超级增强子是由 RNA 聚合酶 II、转录因子、介质亚基 MED1 和含溴结构域蛋白 4 (BRD4) 结合的一组增强子。超级增强子是局部集中的，为高度活跃的转录创造了一个微环境。B，复发性雌激素受体阳性乳腺癌模型细胞（左）细胞核（蓝色）中的ELEANOR RNA 云（绿色）。ELEANORS激活包含多个乳腺癌相关基因的大染色质域（右）