每周文献 2022-04-10

大家好，本周给大家分享的是最近发表在NG上与利用GWAS揭示东亚和欧洲人群面部形态差异的遗传机制相关的一篇文章。

文章题目：Genetic variants underlying differences in facial morphology in East Asian and European populations (东亚和欧洲人群面部形态差异背后的遗传变异)

期刊：Nature genetics

影响因子：2020_IF = 38.330; 中科大类: 综合性期刊1区; 中科小类: 综合性期刊1区; JCR分区: Q1

发文单位：上海复旦大学、中国科学院等14家单位。

文章作者：复旦大学Manfei Zhang 为第一作者，中科院上海营养与健康研究所汪思佳和中科院院士、复旦大学金力教授为共同通讯作者。

摘要：人类外貌的一个显著特征面部形态是高度遗传的。以前关于面部形态遗传基础的研究主要在欧洲血统队列（EUR）中进行。应用数据驱动的表型分析和多变量全基因组扫描，对东亚血统（EAS）个体的大量三维面部图像进行分析，作者在166个位点（62个新位点）中识别出244个与典型范围面部变异相关的变异。新提出的多基因形状分析表明，变异对EAS面部形状的影响可以推广到EUR。基于此，作者进一步确定了13个与EUR和EAS人群面部形状差异相关的变异。进化分析表明，EUR和EAS种群鼻子形状的差异是由定向选择造成的，主要是由于欧洲人的局部适应。该研究结果结果阐明了不同人群面部差异的潜在遗传基础。。

主要结果：

1、GWAS在面部表型上发现了244个主要变异

为了研究从全局到局部的面部变化，作者在一个探索（n=6968）和重复（n=2706）队列中使用了大规模EAS人群的3D面部表面扫描。作者在166个基因座中识别出244个独立变异（图1a），其中106个基因座中的151个变异具有显著性。根据解剖结构，作者将244个基因组范围内的重要变异分为10个面部区域，包括前额、眉间、眼、颞、颧骨、鼻、上颌、上口、下口和下颌骨（图1b）。在十个区域中，鼻子是与大多数变异（107个）相关的特征。

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图1.汉族人群全基因组关联荟萃分析的总体结果。a、 环上的曼哈顿图代表荟萃分析P值，染色体着色并标记。b、可视化十个选定的面部片段和显著变异的数量。

2、EAS和EUR中特定变异的特征

通过使用相似的表型和分析框架，作者将本研究中确定的244个主要变异与最近发表的EUR研究中报告的203个主要变异进行比较，两项研究中共有89个变异。EAS和EUR研究中的其余155个和114个变异分别不同（图2a）。因此，作者定义了三个不同的组：89个共享变异、155个EAS特异性变异和114个EUR特异性变异。为了了解这些共同的和群体特异的变异特征，作者检测了EAS和EUR群体中的等位基因频率。交叉群体MAF的比较表明，群体特异性变异组在各自群体中的MAF较高。相比之下，两个群体之间的MAF共享变异没有差异（图2b-e）。这些结果表明，较高的MAFs可能会增加在相应人群中检测与面部变异相关的变异的统计能力。同时作者发现EAS特异性、EUR特异性和共享基因都与先前报道的与颅面变异相关（图2f）。此外，作者观察到三组之间存在大量功能重叠（图2g）。这些结果表明，不同人群中的相关基因具有基本相似的生物学过程。接下来，作者比较了不同细胞类型或组织中共享和群体特异性变异的表观遗传调控模式。共享的和群体特异性的变异都在颅面组织中富集增强子（图2h），再次表明，不同群体的面部变异体的潜在功能是相似的。

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图2. 共享和群体特异性变异的比较。a、两个研究队列（EAS和EUR）的特定和共享变异数量。b–d、EAS特定变异的交叉人群MAF比较（n=155）（b）、共享变异（n=178）（EAS研究中89例，EUR研究中89例；两项研究中均使用共享变异）（c）和EUR的特定变异（n=114）（d）。e、比较三组的MAF比率。f、 Metascape分析显示了与三组基因相关的生物过程。g、每个外弧代表一个组，每个内弧代表一个基因列表。h、热图显示不同组织（x轴）增强子中各组（y轴）性状相关变异的整体富集。

3、多基因形状分析将EAS的结果推广到EUR
为了探索EAS面部形状的遗传基础，以及导致EAS和EUR之间面部形状差异的遗传因素，作者先调查了EAS研究中主要变异的关联结果是否可以推广到EUR。随后作者引入了一种新的多基因形状分析来研究两个主要变异群体之间的差异累积遗传效应是否与实际群体面部差异一致。与EUR的平均面部相比，发现EAS的脸颊有更多的突起；前额、眉间、鼻子和下颌骨有更多凹陷（图3a,i）。将分化的累积遗传效应放大五倍时，多基因群体形态（PPS）衍生的面孔看起来与EAS和EUR的实际平均面孔非常相似（图3a,ii）。EUR和EAS PPS衍生的人脸显示出与实际相似的面部变化，尤其是在眉间和鼻子区域（图3a,ii）。通过欧几里德距离或余弦相似性（图3b）测量，与使用随机变量时相比，使用主要变异的EAS和EUR PPS衍生人脸与真实总体平均人脸更相似。EUR组和EAS组的EAS-FA显著分离，EUR个体更接近EUR面部，EAS个体更接近EAS面部（图3c）。值得注意的是，鼻区在十个解剖区域中表现最好（图3d-f）。研究结果表明，在视觉上和统计上，使用主要变异的PPS衍生人脸与全球和局部尺度上的真实群体平均形状相似，这表明EAS研究中确定的面部形状效应可以很好地推广到欧洲人群。

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图3.对EAS和EUR的多基因群体形态（PPS）衍生全脸和鼻子进行可视化，并对PPS方法进行统计验证。a、EAS和EUR面部形态的可视化。b、（i）欧氏距离，（ii）与EUR平均人脸的余弦相似性，以及（iii）与EAS平均人脸的余弦相似性的零分布（蓝色）。c、1000 GP个体多基因形状（整张脸）的EAS-FA。d、PPS_EUR-PPS_EAS三个视图中鼻子区域的差异。（i），（ii）和（iii）分别表示正面、侧面和垂直视图。e、（i）欧氏距离，（ii）与EUR平均鼻的余弦相似性，以及iii）与EAS平均鼻的余弦相似性的分布，使用1000个随机变量的模拟。f、1000GP个体多基因形状（仅鼻子）的EAS-FA。

4、与鼻子相关的变异正在进行阳性选择

在主要的变异中，作者目的是找到那些能增加东亚人面部特征的变异。作者发现这种变体导致了EUR–EAS鼻形的差异。为了评估EAS和EUR人群中面部形态的变化是由于自然选择还是随机漂移，作者对发现的主要变异进行了几次选择分析。F_ST富集试验表明，整个面部和鼻子区域的F_ST显著高于随机变异（图4a），表明EAS和EUR的面部形态一直处于自然选择之下，尤其是鼻子区域。XP-EHH富集分析结果一致（图4b）。其次，鼻子相关基因座的平均PBS值显著高于EUR中的随机变异，但EAS中的平均PBS值不显著（图4c），这表明在欧洲人而不是东亚人群，鼻子形状可能受到微妙的局部选择。此外在最近发布的EUR面部GWAS中，鼻子相关位点的平均PBS值在EUR中显著高于EAS（图4d）。结果表明，鼻形可能在EUR而不是EAS群体中进行局部选择。与EAS群体相比，EUR群体对鼻型EAS-FA增加变异的选择系数更高（图4e）。此外，通过将EAS和EUR中面部变异的平均遗传预测与随机漂移下的预期差异进行比较，EUR中的鼻子和眉间形态比EAS中更突出，鼻子的发散比中性模型下的预期更大（图4f）。与种群差异类似，在欧洲，鼻子、眉间和颧骨处于自然选择状态（图4g）。然而，在EAS中，自然选择的影响较弱（图4h）。这些结果表明，EUR患者的面部形态可能会发生局部适应，产生更突出的鼻子和眉间，以及更平坦的颧骨。

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图4、EAS和EUR人群面部相关变异分化的自然选择分析和富集试验。a，b、P值(全脸和十个解剖区域的F_ST（a）和XP-EHH（b）评分。c，d、观察到的EAS研究中244个变异中的主要变异的平均PBS值（c），以及怀特研究中的203个变异（d），与鼻区EAS、EUR和YRI之间的零分布相比。e、鼻子区域相对于基础零分布的选择系数（蓝色）。f、244个主要变异（使用局部表面法向位移可视化）和每个准地标的P值的差异累积遗传效应。g,h、在欧洲（g）和东亚（h）人群中，将每个准地标的效应和P值与随机漂移进行比较。

总之这项研究发现了大量与正常面部形状变异相关的先前未知变异。使用新引入的多基因形状，作者成功地描绘了可感知的可识别群体平均面孔，使结果更加全面和直观。揭示了塑造EUR-EAS鼻子形状差异的自然选择，该研究极大地促进对不同人群中人类面部形态的理解。。

文中所有图片均来自Genetic variants underlying differences in facial morphology in East Asian and European populations

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文章链接地址：https://www.nature.com/articles/s41588-022-01038-7

参考文献：

Zhang, M., Wu, S., Du, S. et al. Genetic variants underlying differences in facial morphology in East Asian and European populations. Nat Genet (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01038-7