靶向CD19的CAR-T产品在复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者中，显示出前所未有的疗效，但是其中仍有超过一半的患者在接受治疗后复发，并且存在与治疗相关的不良事件神经毒性综合症（ICANS），很可能造成癫痫和脑水肿，严重时甚至危及生命。目前，迫切需要寻找与耐药性（复发）和不良事件相关的临床指标。
近期，来自美国斯坦福大学的David B. Miklos和 Crystal L. Mackall研究团队在Nature Medicine上发表题为“Post-infusion CAR TReg cells identify patients resistant to CD19-CAR therapy”的文章，研究人员通过CyTOF技术发现CAR-T细胞中的Treg亚群（也称CAR Treg）可以调控机体对CAR-T细胞疗法的响应以及毒性。
在这项研究中，研究人员招募了32位大B细胞淋巴瘤（LBCL） 患者，这些患者已经接受过阿基伦赛治疗并参与后续随访。研究发现，患者体内的CAR-T水平在输注后的第七天时达到峰值，此后逐渐下降。从疗效来看，输注后CAR-T总体水平与治疗效果无关，6个月时达到完全缓解（CR）或疾病进展（PD）的患者体内CAR-T水平没有明显差异；但输注后较高的CAR-T细胞水平与严重的 ICANS 相关。
接下来，研究人员利用cytof技术对患者输注后第7天的样本进行了单细胞蛋白质组学分析，以确定是否存在特定CAR-T细胞亚群决定临床反应。发现了三个区分长期临床反应患者的元簇和两个与严重神经毒性相关的元簇。带有Treg细胞特征的CD4+T细胞在两项分析中都是相关的，在神经毒性较轻的患者和PD中增加；而在CR中，具有T效应(Teff)表型和衰老特征的CD4+和CD8+ CAR T细胞增加。
另外，研究发现输注后CD4+CD57-Helios+CAR-T细胞水平较高，与患者在6个月时发生疾病进展以及较低的神经毒性相关，而CD57+T-bet+群体与更好的疾病控制有关。进一步研究表明，CD4+CD57-Helios+CAR-T细胞亚群具有CAR-Treg细胞的表型，细胞毒性较弱。
基于LBCL患者的数据，研究人员将血液中乳酸脱氢酶（LDH）水平与CAR-Treg水平这两个因素结合起来构建模型，发现该模型具有更好的预测性能（具有协同作用），可以更有效地预测疾病进展时间（TTP）和总生存期（OS）。
文章总结
该项研究招募了罹患32位大B细胞淋巴瘤并进行阿基仑赛治疗的病人，通过CyTOF技术分析发现输注CAR-T细胞的第七天时同时存在三组与临床反应和两组与神经毒性直接相关的CAR-T细胞亚群，较高的CAR Treg细胞与临床进展和较低的神经毒性相关。将该亚群与乳酸脱氢酶水平相结合构建的模型，与单独依赖每个特征的模型相比，在预测持久的临床反应方面更好。该项研究表明CAR Treg细胞的扩增是CAR-T细胞治疗后反应和毒性的新生物标记物，这一指标能够有效的预测免疫疗法的疗效。
【参考文献】Good Z, Spiegel JY, Sahaf B, Malipatlolla MB, Ehlinger ZJ, Kurra S, Desai MH, Reynolds WD, Wong Lin A, Vandris P, Wu F, Prabhu S, Hamilton MP, Tamaresis JS, Hanson PJ, Patel S, Feldman SA, Frank MJ, Baird JH, Muffly L, Claire GK, Craig J, Kong KA, Wagh D, Coller J, Bendall SC, Tibshirani RJ, Plevritis SK, Miklos DB, Mackall CL. Post-infusion CAR Treg cells identify patients resistant to CD19-CAR therapy. Nat Med. 2022 Sep;28(9):1860-1871. doi: 10.1038/s41591-022-01960-7. Epub 2022 Sep 12. PMID: 36097223.
【原文链接】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36097223/