2022-02-20

Nat Rev | 化学疗法和免疫疗法的认知副作用及如何干预

原创 榴莲不酥 图灵基因 

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：榴莲不酥

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推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐

亮点：

1.化疗引起的认知障碍是多因素的：不同的分子机制导致血脑屏障破坏、细胞衰老加速和神经元干细胞异常，所有这些都会导致认知障碍。

2.缺乏已证明有效预防或恢复非中枢神经系统癌症患者认知问题的药理学或行为导向干预；然而，针对药理学机制的干预措施的临床前研究具有一定的前景。

3.预防和早期干预可能是维持认知功能的最有效方法；识别有认知障碍风险的患者并开发预测性生物标志物将增加我们的理解并促进认知保护试验的设计。

2022年2月9日，在Nature Reviews Neurology杂志上发表了一篇名为“Cognitive adverse effects of chemotherapy and immunotherapy: are interventions within reach?”的文章，评估并讨论了需要采取哪些步骤来加速对化疗和免疫治疗后认知能力下降的生物学研究，并制定恢复性和预防性干预措施，同时还就如何最好地帮助目前正在经历认知障碍的患者向临床医生提供建议。

三分之一的人将在其一生中被诊断出患有癌症。癌症患者群体不断扩大，几种常见的癌症正变得越来越慢性。因此，癌症生存是医疗保健的重要组成部分。大量研究表明，癌症和癌症疗法与认知障碍有关。这项研究主要集中在与化疗相关的认知障碍上，但随着免疫疗法的到来，预计焦点会扩大，调查这些新疗法潜在认知影响的研究数量正在增加。同时，认知障碍患者及其医疗保健提供者急切地等待有效的方法来干预癌症治疗的认知影响。

由于神经心理学监测在大多数癌症中心还不是标准做法，临床医生经常通过患者在诊所的自我报告或问卷调查来了解潜在的认知功能障碍。我们鼓励临床医生评估和管理与认知主诉合并的多种症状，并通过转诊给神经心理学服务提供者来确定客观认知障碍的可能性。这种神经心理学检查还捕获有关情绪、行为和合并症的额外关键信息，这些信息可能有助于认知问题的发生和维持。除了认知功能的变化外，结构和功能神经影像学研究还发现了与化疗相关的大脑指标的广泛变化。这些研究在设计上存在异质性，包括比较乳腺癌化疗前后影像学指标的纵向研究，以及比较接受乳腺癌化疗的女性与未治疗对照组的影像学指标的纵向和横断面研究。图1：客观认知功能与主观认知关注的关系。

不同的病理生理机制可能是与ICIs相关的神经免疫相关不良事件的基础。首先，由ICI刺激的抗肿瘤免疫反应可以与CNS中的自身抗原发生交叉反应，类似于副肿瘤性神经综合征的经典机制。这一假设得到以下观察结果的支持：一些免疫相关性脑炎患者存在副肿瘤神经元抗体，包括NMDA受体抗体。此外，在黑色素瘤患者中，神经元抗体的存在与认知障碍和之前的ICI治疗有关。其次，ICIs可以增强先前存在的针对神经系统的亚临床自身免疫反应，例如，在患有重症肌无力和乙酰胆碱受体抗体阳性的患者中。最后，已在垂体、星形胶质细胞和神经元上鉴定出ICI的靶分子（例如CTLA4和PD1）。因此，ICIs可能通过细胞毒性机制直接导致T细胞介导的大脑局部损伤。事实上，在一项研究中，据报道，在接受易普利姆玛治疗的患者中，高达18%的患者出现了免疫相关的垂体炎。垂体功能障碍会产生可能影响疲劳和认知的荷尔蒙变化。在小鼠模型中，给予CTLA4抗体会诱发伴有局灶性淋巴细胞浸润的垂体炎。这些小鼠还产生了针对垂体前叶中催乳素分泌细胞和促肾上腺皮质激素分泌细胞的抗体。图2：与认知功能障碍有关的假设。

CART细胞疗法ICANS的潜在病理生理学尚未明确定义，但来自动物模型和临床研究的证据表明，细胞因子介导的内皮激活和功能障碍具有核心作用。这些研究的结果表明，CD19导向的CART细胞可能对BBB中围绕大脑内皮的表达CD19的周细胞产生直接影响。在动物模型中，内皮激活随后会导致凝血障碍、毛细血管渗漏和BBB破坏。由于BBB的通透性增加，全身性促炎细胞因子能够以高浓度进入脑脊液。作为对这种细胞因子流入的反应，周细胞分泌更多的内皮激活细胞因子，包括IL-6，导致内皮激活和BBB破坏的恶性循环。事实上，在ICANS患者的脑脊液中观察到白细胞和促炎细胞因子水平升高，以及CART细胞的积累。图3：CAR-T细胞治疗中ICANS和认知障碍的潜在病理生理学。

肿瘤学实践正在发生变化，预计个性化护理和对过度治疗的担忧将减少不必要地接受治疗和相关不良反应的患者百分比。对于那些接受治疗并从中受益的人来说，长期后果是一个需要关注和采取行动的问题。癌症幸存者在治疗后可能会面临持续的症状或后来出现的影响。认知障碍是一种对受影响个体有重大影响的并发症，因为即使是轻微的认知问题也会影响职业、家庭和社会生活，导致生活质量下降和无法成为劳动力的一部分。

在等待癌症治疗后认知障碍的预防和恢复性干预措施时，肿瘤临床医生可以采取一些可行的步骤来帮助面临认知障碍的患者。第一步是与患者就他们报告的认知变化进行对话，并调查认知能力下降的其他潜在原因，包括药物使用和合并症。临床医生随后可以对转诊患者进行神经心理学评估。通过这些评估，临床医生可以确定自我感知的认知变化在多大程度上与癌症及其治疗的不良影响一致，反映了诸如痛苦，或者可能来自其他神经或医学状况等其他因素。如果没有正式的神经心理学测试，就很难理解问题的性质和起源并制定最佳干预计划。

在没有恢复性干预的情况下，认知障碍患者可以从认知康复计划中受益。这些计划的目的不是解决认知问题；康复的目标是让患者了解认知障碍，并通过教授补偿策略的使用找到帮助患者补偿和应对缺陷的方法。随着临床医生对认知功能障碍的认识提高以及科学界大力加强医生对这些问题的理解，以便医生能够有效地将研究发现转化为临床实践，以期让癌症患者具有更有效的治疗和更好的生存率。

教授介绍

JeffreyS. Wefel博士是德克萨斯州休斯顿MD安德森癌症中心、德克萨斯大学癌症医学部神经肿瘤学系神经心理学科科长，终身聘任教授。是获得委员会认证的神经心理学家、终身教授和神经-肿瘤学系神经心理学科主任。他保持积极的咨询联络服务，进行全面的神经心理学评估，为神经外科计划制定高阶认知功能的术前fMRI，并为患有癌症、癌症治疗或其他疾病的中枢神经系统影响的成年癌症患者提供干预。研究方向旨在描述与癌症和癌症治疗相关的神经认知功能障碍发展的患病率、模式、过程、风险以及生物和神经基质。最终，这将导致识别和测试干预措施，以预防和/或尽量减少认知功能障碍。他是众多合作小组的神经认知研究主席，由行业赞助和研究者发起的涉及乳腺癌、脑肿瘤和脑转移患者的试验，其中许多整合了认知和神经影像学结果以及对认知和大脑结果的遗传调节因子的探索。

参考文献

Schagen SB, Tsvetkov AS, Compter A,Wefel JS. Cognitive adverse effects of chemotherapy and immunotherapy: areinterventions within reach? Nat Rev Neurol. 2022 Feb 9. doi:10.1038/s41582-021-00617-2. Epub ahead of print. PMID: 35140379.