探案丨肺里盛开的“玫瑰花环”
原创 钱奕亦 金文婷等 SIFIC感染视界
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作者：钱奕亦 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏
一、病史简介
患者男性，47岁，浙江人，2021-08-11入住中山医院感染病科
主诉：发现右上肺阴影3年
现病史：
2018年体检胸部CT发现右肺尖结节（当时CT片未见）。2019年随访结节病灶增大，2020-08-20胸部CT见右肺尖病进一步增大，查ESR：8mm/H，CRP<0.3mg/L。建议行肺穿刺或气管镜检查，患者拒绝。
2021-07-06 外院PET-CT检查：右肺尖不规则混杂密度影，呈环形FDG代谢增高（SUVmax：8.4），肺MT需考虑；右中上肺多发小结节，部分伴钙化，FDG代谢未增高。查TSPOT.TB：0/0（阴性/阳性对照：0/408），CEA：1.5ng/mL。
病程中患者无咳嗽、发热、消瘦等不适。为明确病灶性质入院。
既往史：2000年因咯血行左下肺病灶切除术，具体不详。
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二、入院检查(2021-8-11)
【体格检查】
T 37℃，P 72次/分，R 20次/分，BP 133/78mmHg
神清，精神可，全身浅表淋巴结无肿大，双肺听诊呼吸音清，未及干湿啰音。
【辅助检查】
血常规：WBC 3.79X10^9/L，N 52.5%，L 38.5%；
炎症标志物：CRP 1.3mg/L，ESR 8mm/h；PCT 0.03ng/ml；
生化：肝功能正常范围，肌酐 86μmol/L；
G试验：阴性；
TSPOT.TB：0/0（阴性/阳性对照：0/408）
自身抗体及肿瘤标志物：均阴性；
血管紧张素转化酶：50.0U/L
细胞免疫检查：CD4/CD8 0.8；CD4+ T淋巴细胞绝对计数446cells/uL；
三、临床分析
病史特点：中年男性，发现右上肺病灶3年，无明显不适症状，随访胸部CT示病灶缓慢增多、增大，近期出现反晕轮征。同时，血炎症标志物不高，TSPOT.TB 、G试验、自身抗体、肿瘤标志物等未见异常。综合目前资料，考虑诊断如下：
肺癌：患者中年男性，右肺尖病灶缓慢增大，PET/CT糖代谢高，需警惕肿瘤可能，但影像学表现不像。可行病灶处肺活检以明确或排除诊断。
肺结核：肺尖部为肺结核好发部位，也表现为结节、条索样病灶，但炎症标志物不高，病程较长达3年之久呈持续进行性增多扩大但未见空洞、钙化等病灶，同时T-SPOT.TB阴性（0/0），不符合结核之特性。
非结核分枝杆菌肺病(NTM-PD)：体检发现，无全身毒性症状，慢性进展，炎症标志物不高，肺内单发病灶逐渐增多，结节、条索病灶，加之T-SPOT.TB阴性，需考虑本病，确诊有赖于微生物学检查，包括支气管肺泡灌洗（BALF）或肺活检组织的结核培养、二代基因测序或多重PCR等分子诊断技术。
肺隐球菌病：体检发现肺部病灶，无明显毒性症状，炎症标志物正常，病灶进展缓慢，询问病史有长期山间晨跑习惯，可疑鸟粪接触史，因此低毒力病原体中隐球菌引起的感染也需要考虑。肺隐球菌病的PET/CT常出现高糖代谢病灶，但多表现为单发或多发结节或片状实变，与本例胸部CT呈环状或反晕轮征样的影像表现不符，确诊或排除诊断有赖于经支气管镜肺活检的病理和微生物检查。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2021-08-13 外周血隐球菌荚膜抗原：阳性，1:80；
2021-08-13 支气管镜检查，并行支气管肺泡灌洗及肺组织活检，标本送病理、常规微生物检查及病原体宏基因组测序（mNGS）；快速现场评价（rapid on site evaluation，ROSE）：涂片见少量炎症细胞、部分可疑类上皮细胞及多核巨细胞，另见部分孢子样物，倾向肉芽肿性病变（隐球菌感染不能除外）；当日回报肺泡灌洗液隐球菌荚膜抗原：阳性，1：160；
2021-8-13 开始予氟康唑 0.4g qd 治疗；
2021-08-14肺组织初步病理提示（右肺上叶尖段）肉芽肿性病变，考虑真菌感染。
2021-08-15 肺组织mNGS回报：新型隐球菌，属相对丰度86.8%，种严格序列数1899条；
2021-08-17予以出院，继续口服氟康唑400mg qd治疗。
出院后随访
2021-08-18病理回报：（右肺上叶尖端，TBLB）肉芽肿性病变，结合免疫组化结果，符合新型隐球菌感染。网染（网状纤维+)，PAS及六铵银染色查见阳性菌，抗酸（-）.
2021-08-20肺组织（08-13采样）培养回报：新型隐球菌。药敏：野生型。
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2021-09-17查：CRP：2.9mg/L，ESR：17mm/H，隐球菌荚膜抗原：1:40；随访肺部CT：右上肺病灶较前吸收。
2021-10-20查：CRP：4.7mg/L，ESR：14mm/H，隐球菌荚膜抗原：1:40；肺部CT：右上肺病灶较前略吸收。患者无不适。
目前仍在治疗随访中。
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五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
肺隐球菌病
诊断依据：
中年男性，体检发现右上肺病灶3年，随访胸部CT示病灶缓慢增大，无明显毒性症状，炎症标志物未见明显异常。查血隐球菌荚膜抗原阳性；肺泡灌洗液行隐球菌荚膜抗原阳性；病理示肉芽肿性病变，PAS、六胺银染色见阳性菌；肺组织mNGS检出大量新型隐球菌序列；肺组织培养：新型隐球菌。予氟康唑治疗后病灶逐渐吸收，隐球菌荚膜抗原滴度下降。故尽管肺部影像学特征不符合肺隐球菌病典型表现，但诊断可以成立。
六、经验与体会
患者体检发现肺部病灶，随访长达3年，病灶呈缓慢增多、增大趋势，以至发展为右肺尖环状、反晕轮征样病灶。而肺隐球菌病的肺部CT特征多表现为单发或多发结节病灶，或片状实变，与本例肺部CT表现不符。最终通过隐球菌荚膜抗原、肺组织病理、微生物等检查及患者治疗反应，肺隐球菌病诊断明确无误，确实出人意料。由此可见肺部感染的精准病原学诊断的重要性。对于疑难复杂病灶，必要时应尽早开展如经支气管镜或经皮穿刺肺活检等有创检查，完善病理、微生物培养、药敏及mNGS等检查，才能尽早揭示真相。
隐球菌荚膜抗原检测目前是诊断隐球菌病的重要方法，在隐球菌脑膜炎中灵敏度可达99%，在其它隐球菌感染中也可达90%以上。但在免疫正常的肺隐球菌病患者中，灵敏度可能不如免疫抑制的播散性感染或脑膜炎患者。一般认为，相比血清，肺泡灌洗液隐球菌荚膜抗原检测更加灵敏，具有更高的诊断价值。本例患者的肺泡灌洗液中隐球菌抗原滴度较血清更高。
关于隐球菌的体外药物敏感试验，CLSI没有针对隐球菌的相关折点标准，参考的是念珠菌的相关折点：氟康唑≥8~64mg/L，伊曲康唑及伏立康唑≥1mg/L，两性霉素B≥2mg/L则判定为耐药。该患者氟康唑MIC≤1，首选氟康唑治疗，400mgqd的剂量临床效果佳。虽指南未推荐对所有患者进行药敏检测，但对于初始治疗方案不佳的患者，对后续治疗方案的选择仍有重要指导意义。
参考文献
[1] 哈里森感染病（中文第一版），2019
[2] Hu Y,et al. The clinical andradiological characteristics of pulmonary cryptococcosis in immunocompetent andimmunocompromised patients. BMC PulmMed. 2021 Aug 13;21(1):262
[3] Perfect JR, et ak. Clinical practice guidelinesfor the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectiousdiseases society of america.Clin Infect Dis. 2010 Feb 1;50(3):291-322.
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上海中山医院感染病科
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