求臻医学文章发表:NF1胚系新突变潜在提示胃肠道多发肿瘤风险

近日,求臻医学与中南大学湘雅医院普外科合作,报道了一例伴有新的胚系NF1移码突变的多原发恶性肿瘤(1型神经纤维瘤、胃肠道间质瘤和小肠腺癌)患者,为深入分析NF-1、GIST和SBA之间的关系提供助力,目前该案例报道(case report)已在线发表于Frontiers in Oncology

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研究背景

1型神经纤维瘤(NF-1)是一种常染色体显性遗传病,由17号染色体NF1基因突变引起,发病率为1/3000。NF1基因是肿瘤抑制基因,由57个组成型外显子和4个交替剪接外显子(9a、10a2、23a和48a)组成,约280kb。1型神经纤维瘤表现为多个扁平、浅棕色的皮肤色素斑块、皮肤皱褶、皮肤下可见的神经纤维瘤和Lisch结节,有时会出现严重的并发症,包括学习障碍、脊柱侧弯、骨质疏松和恶性肿瘤,进而影响身体的各个部位,严重影响患者的身心健康。只有出现症状的神经纤维瘤需要治疗。大型皮肤神经纤维瘤可以通过手术切除,而中小型神经纤维瘤可以在麻醉下用二氧化碳激光治疗。最新的治疗方法(如Cabozantinib)仍处于II期临床试验阶段。


胃肠道间质瘤(GIST)是起源于胃肠道中的起搏器细胞(也称为Cajal细胞)的间质瘤。GIST主要表现为腹痛、胃肠道梗阻和上消化道出血。


小肠腺癌(SBA)占小肠癌的40%,发病率为7.3/百万,主要发生在十二指肠、空肠和回肠。SBA通常伴有局部肿瘤并发症。十二指肠SBA通常与胃出口梗阻相关,其中1/4-1/3患者报告有胃肠道出血。小肠尽管占据了75%的胃肠道长度和90%的胃肠道粘膜表面,但是与结直肠癌相比,小肠腺癌的发病率较低,因此大多数治疗方法都是基于结直肠癌的治疗模型提出的。这种差异可能是由于小肠有较低的细菌载量,更快的食物流动和更多的肠道汁液稀释导致有害物质的暴露较少,丰富的淋巴结,较高的IgA水平和更好的免疫反应,进而导致APC突变的发生率较低。


在此,求臻医学与中南大学湘雅医院合作,报道了一例伴有新的胚系NF1移码突变的多原发性恶性肿瘤(NF-1、GIST和SBA),并探讨了三者之间的关联。


病例分享

案例情况:

患者,女,67岁,因腹痛2月余入院。


诊疗经过:

· 2022年6月30日:患者在另一家医院接受了结肠镜检查,结果显示回肠末端有多个圆形的肿块,直肠和结肠有小息肉。体检发现患者全身有神经纤维瘤、咖啡斑、皮肤皱褶(图1)。诊断为胃肠道肿瘤和1型神经纤维瘤。家族史调查显示,患者的两个儿子和孙女也患有神经纤维瘤(图2)。血常规、尿液、粪便、凝血功能、肿瘤标志物正常,粪便潜血试验阳性。胸部、腹部和骨盆检查的CT扫描显示一个末端回肠肿瘤,伴有继发性肠套叠、弥漫性骨质疏松症(继发性右侧第二肋陈旧性骨折伴骨痂形成)、双侧骶骨后方肿块、骶骨吸收。胸部、颈部、腹部和背部观有多个皮下结节(补充图1)。头部MRI未见异常。

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图1(A–C)均显示NF1的症状:多个扁平、浅棕色的皮肤色素斑块、皮肤褶皱破坏、皮肤下可见的神经纤维瘤(A) 是(B,C)的母亲


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图2. 家族谱系。黑色符号表示1型神经纤维瘤;右上方的数字显示当前年龄;箭头表示先证者


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补充图1 CT和病理(H.E.染色)

A和B:小肠腺癌(白色箭头)和皮肤上或皮肤下的神经纤维瘤(红色箭头)

C:小肠腺癌

D:胃肠道间质瘤

E:神经纤维瘤


· 2022年7月4日:在全身麻醉下进行剖腹探查。术中在回盲区10cm范围内观察到有一大小约为5cm×7cm的肿块,近端小肠明显肿大和水肿。在距离Treitz 韧带约120cm的小肠侧壁上可见直径约1.5cm的肿块(补充图2)。切除回盲部肿瘤、相应的肠系膜和小肠侧壁上的肿块。

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补充图2 手术中的肿瘤形态学

A:外生胃肠道间质瘤,大小约1.5cm

B:溃疡性小肠腺癌,长约7cm,伴有多发性肠神经纤维瘤


术后病理证实小肠回盲区肿块为中度分化腺癌(补充图1),侵犯浆膜下结缔组织,未转移至肠系膜淋巴结(0/15)。小肠侧壁上的肿物被诊断为胃肠道间质瘤,肿瘤最大直径为1.5cm,肿瘤包膜完整,有丝分裂计数≤5/5mm²,提示侵袭性较低。


先证者的术后顺利,未发现小肠腺癌的转移,也没有高风险特征(如切缘阳性、肿瘤穿孔、神经或淋巴血管浸润和组织学分化不良等)。此外,免疫组化结果显示错配修复缺陷(dMMR)。根据NCCN指南,该患者不需要化疗。建议术后的三年,每三个月复查一次。


通过使用求臻医学自研ChosenOne®泛癌种大panel对先证者的SBA肿瘤组织和外周血进行高通量测序。检测结果显示,该患者有体系PIK3CA突变(NM_006218:exon10:c.1633G>a:p.E545K),突变频率为1.43%。检测结果还发现有新的NF1胚系移码突变(NM-000267:exon2:c.71_75del:p.K24fs),突变频率为45.51%。NF1的IGV截图如图3所示。此外,还检测到PMS2和PTEN错义突变(表1)。使用同一panel也对先证者的GIST肿瘤组织进行了NGS检测,结果显示除了相同的NF1移码突变(NM_000267:exon2:c.71_75del:p.K24fs),未检测到其他基因突变。


表1. 先证者的小肠腺癌组织的NGS检测结果

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考虑到神经纤维瘤对几个家族成员的影响,使用遗传性肿瘤panel对该家族成员进行了基因测序。结果表明,先证者的小儿子(39岁,确诊为神经纤维瘤)的外周血中存在相同的NF1突变。先证者的孙子为野生型NF1(图3)。

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图3. NF1的IGV图


使用MutationTaster和SIFT软件预测该NF1突变具有致病性(表1)。该NF1突变可能是该家族聚集性NF1的致病原因。


案例讨论

神经纤维瘤是一种相对常见的常染色体显性遗传性疾病。NF1合并间质瘤的病例曾有零星的报道,但迄今未曾报道过同时患有NF-1、GIST和SBA的病例。


神经纤维瘤可被认为是一种肿瘤易感综合征,因为它会增加多发肿瘤的风险。芬兰的一项研究报告,NF1携带者在50岁时的累积癌症风险为38%,终生癌症风险为59.6%,而在普通人群中分别为3.9%和30.8%。NF1相关肿瘤包括恶性外周神经鞘肿瘤、胃肠腺癌、GIST、乳腺癌和嗜铬细胞瘤。


目前,约83%的GIST由KIT或PDGFRA基因突变引起。除PDGFRA-D842V突变外,患者普遍对imatinib的反应敏感。NF1相关的GIST与散发性GIST有显著区别:首先,散发性GIST主要分布在胃(50%-70%),而NF1相关的GIST多见于小肠(68%);大多数NF1相关的GIST为梭形细胞型(75%),预后优于散发性GIST。其次,NF1相关的GIST很少报道有KIT或PDGFRA突变。NF1相关的GIST恶性和风险较低,对imatinib具有耐药性,通常不需要治疗。NF1相关的GIST和散发性GIST之间可能存在共同的信号通路,即NF1基因突变破坏神经纤维蛋白的正常功能,并激活结构RAS,通过丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路增加下游信号传导。RAS-MAPK级联的组成性激活也可能由KIT突变引起。因此,这一共同信号通路的激活导致了GIST的形成。


此外,还检测出先证者携带有PMS2基因的胚系突变c.379G>A(p. A127T)。小肠腺癌通常表现为dMMR。一项最大规模的关于SBA的回顾性研究在26%(26/100)的肿瘤中鉴定出了dMMR蛋白,其中在SBA中鉴定出10%(10/100)的林奇综合征,在dMMR肿瘤中鉴定出了38.5%(10/26)的林奇综合征。Schrock等人的研究发现,与胃癌(P=0.049)和结直肠癌(P<0.01)相比,SBA的NF1突变率更高。作为一种抑癌基因,NF1突变更可能导致SBA的发生。在这种情况下,基因分析可能有助于进一步揭示SBA和NF-1之间的关联。


结论与启发

求臻医学与中南大学湘雅医院合作,在一例多原发性恶性肿瘤(NF-1、GIST和SBA)患者发现了一种新的NF1胚系移码突变,这对分析NF-1、GIST和SBA之间的关系有一定帮助。如果NF1突变患者出现了胃肠道症状,应怀疑胃肠道肿瘤的可能性。另外建议针对该类患者进行基因检测,以制定相应的有效的治疗方案。



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