电生理连接组学

本文提出了关于电生理测量在寻找人类连接体的性质和功能方面的挑战、科学概述和概念立场。我们讨论了该领域如何受到功能性磁共振成像(fMRI)的发现和方法的启发，以及少数重要的多模态研究的启发，这些研究表明，fMRI中常见的典型网络实际上植根于电生理过程。本文也是一个机会，最新的关键调查的当前数据模式和分析方法，可从电生理学推导静态和动态连接体。我们回顾了当前电生理学连接组研究的意义和障碍。然后，我们鼓励这一领域更进一步。我们的立场是，电生理连接组学可以为分层大脑网络中信息集成的可测试机制模型提供信息，该模型由可观察的振荡和非周期信号组件及其多节奏相互作用构建。本文发表在Neuroimage杂志。

1. 介绍

脑连接组学是神经科学中一个年轻且快速发展的分支学科，它已经改变了人类的大脑图谱。更具体地说，连接组学检查细胞组件之间的功能和结构连接的宏观尺度。从21世纪初的核磁共振成像(MRI)衍生出来，在图论等数学工具的推动下，连接组研究旨在提供大脑结构和功能在健康和疾病方面的综合观点。对更大、更深入的多模态研究数据存储库的访问和分析方法的日益复杂，促进了基于MRI的人类连接体推导和解释的快速发展。在此背景下，我们对电生理学在连接组研究中的独特作用和优势进行了交叉分析。

在这里，我们将电生理功能连接定义为一组描述“跨低层次网络的高级别耦合”的指标。一个低层次的网络是一个由相互连接的细胞组成的电路，分布在1平方厘米或更大的皮层上——这是一个空间尺度，在整个大脑中随着局部细胞密度、区域深度和该区域内电流的主要方向而变化。这种电路中的细胞同步提高了局部信噪比，这使得电生理技术可以提取相应的源信号。因为这些局部回路在功能上是相对同质的，我们把它们称为“大脑区域”。高级耦合构成了这些局部电路之间的信号相互作用，贯穿大脑。这些相互作用的电路之间的距离远远大于网络中每个电路的空间范围，形成了本文核心的高级网络。

电生理技术是历史上第一个测量大脑活动的技术，并且仍然是基础和临床神经科学中最容易获得和发表最多的技术。它们包含了非常多样化的方法组合，这些方法是随着传感和计算技术几十年的进步而发展起来的。它们的特殊优势是：1)能够直接测量神经活动，对比间接代谢信号，2)毫秒级的时间分辨率，3)在多个空间尺度上记录的多功能性，从单细胞到整个大脑，4)通过并发神经刺激建立因果效应的可能性，5)便携式流动仪器的日益可用性、成本效益和数据质量。

我们还强调，电生理数据可以有效地与其他类型的神经成像数据和技术相结合:从相对直接的结构MRI电生理记录，到同时收集头皮数据的功能磁共振(fMRI)或正电子发射断层扫描(PET)，所有这些都可能与颅内或非侵入性神经刺激同步。这种多功能性和灵活性超越了人类神经科学。电生理技术可用于体外、细胞培养、组织切片和类器官。它们还可以在行为动物模型中实现独特的指标，同时结合钙成像或特定的药理学和光遗传学操作等。将这些离体或动物研究与使用脑电图(EEG)或脑磁图(MEG)对人类进行的全头部非侵入性研究相结合的能力，为发展从体外模型到人类神经成像和行为的理解提供了强大的前景，作为跨物种、空间和行为尺度的机制共同点。

总之，电生理学包含了一套交叉的科学技术和方法，为大脑系统的神经动力学提供了独特的途径。原则上，他们可以提供独特的视角，了解功能性通信是如何在大脑网络中生物学地实现的，从而在广泛的时间尺度上实现复杂的行为。我们在这里的目标是解释为什么这些独特的信息使得电生理方法与连接组研究特别相关。

2. 测量电生理连接体

2.1. 人体电生理学中的数据模式

在大脑区域之间的电生理高水平连通性的测量必须提供1)高保真度，即足够的信噪比(SNR)，能够准确地描述来自不同大脑区域的信号之间的统计相互依赖性和2)足够的空间分辨率，以确保区域之间的连通性估计不会因从一个区域到另一个区域的杂散信号相互作用(“泄漏”或“串扰”)而大幅度降低。考虑到这一点，电生理测量可以分为两类:

（1）非侵入性方法包括脑电图(EEG)和脑磁图(MEG)；前者测量大脑中波动电流产生的头皮表面电位差，后者测量由相同电流波动产生的相应磁感应。两者都探测了相对较大(> 50,000)神经元群体的电生理活动。主要的神经生理发生器是主要来自皮层锥体细胞的突触后电位(局部场电位，LFPs)诱导的电流。头皮水平场/电位的数学建模能够定位电生理信号，从而推断低水平(局部)网络中的活动。

（2）侵入性测量，通常统称为颅内脑电图(iEEG)，范围从皮质电描记术(ECoG)(电极阵列放置在脑表面硬脑膜下)到针对更深层结构的深度电极。相对于某些参考，测量每个电极部位的局部电势，可直接评估大脑区域内的局部电活动。参考位置通常决定了测量所依赖的神经元种群的大小。测量通常反映来自皮层锥体细胞(类似于MEG/EEG)对数千个神经元。然而，一些深度电极也可以测量动作电位，包括行为人类。

没有单一的“最佳技术”来评估电生理连通性。选择的技巧取决于科学问题。颅内脑电图通常具有最高的信噪比，具有较高的空间分辨率，但对脑容量的空间覆盖有限。iEEG具有高度侵入性，因此仅限于自愿参与研究的外科患者的数据。植入蒙太奇是每个病人的特殊情况，这对小组研究和结果的复制提出了挑战。此外，收集到的数据可能受到异常神经过程的影响。这一问题可以通过排除靠近癫痫灶或具有广泛癫痫样活性的电极，以及从所有电极中删除具有癫痫样活性的时期，在一定程度上得到补救。对连接组研究至关重要的是，记录的空间覆盖在单个个体中是稀疏的，这妨碍了全脑连接研究。

MEG和EEG测量的信号与iEEG的信号相同，具有在患者和健康参与者中提供非侵入性的大脑综合覆盖的实质性好处。然而，由于颅外传感器距离脑源较远，MEG和EEG与iEEG相比具有较低的信噪比(特别是在高频)。对于连接体衍生来说，重要的是，多个传感器从大脑中的同一个源接收到活动信号，这种效应被称为体积传导(EEG)或场扩散(MEG)，它们会在头皮测量点之间引起泄漏。EEG/MEG发生器的反向建模改善了这一问题。然而，逆问题的不适定性质意味着即使在源空间中，由不同区域的低级网络生成的信号之间仍然可能发生泄漏，这使连通性测量复杂化。与EEG相比，MEG对头部组织的几何形状和导电性不太敏感，因此具有更高的空间精度。MEG也不太容易受到生物伪影的影响。然而，MEG的购买和操作也更昂贵，因此不太容易获得。

在表1中，我们总结了电生理记录技术家族中的异同点。最重要的是，所有这些技术都可以提供有用的和高保真的连接测量，这补充了使用MRI/fMRI测量的结构和功能连接体。

表1 测量电生理活动的方法。

形态	原理	覆盖面积	时间分辨率(TR)	空间分辨率(SR)	数据质量	实用性
植入脑电	将电极放置在大脑表面或下方，以测量局部电势。	电极被放置在皮层特定区域的一块贴片上。因此覆盖面相对有限。	TR为1ms或更好。	对于浅源，SR受电极分离的限制。对于更深的源，体积传导意味着单个源可以在多个电极上检测到，因此需要建模。	数据质量的黄金标准。由于电极直接放置在大脑中，我们获得了极高的信噪比。	需要侵入性手术来放置电极。仅限于临床病例(如癫痫)或动物实验。
头皮脑电	将电极置于与头皮导电接触的位置，测量每个电极与参考电极之间的电位差。	全脑覆盖。敏感度随着深入大脑而下降。	TR为1ms或更好。	头骨的导电性很低，这意味着头皮上的电势模式被“涂抹”了。这很难建模，因此SR依赖于复杂的头部模型。空间信息往往是扭曲的，SR是非常有限的。	颅骨降低了信号振幅，因此信噪比低于ECoG。脑电图对生物人工信号也很敏感，例如肌肉中的电信号;这降低了连通性估计准确度。	头皮电接触需要大量的设置时间。受试者可以在扫描过程中自由移动。系统适应任何头部尺寸。
脑磁图	磁场探测器(超导量子干涉装置)放置在头皮附近，以测量皮层电流流产生的磁场。	可以覆盖整个大脑，但覆盖范围可能不均匀。敏感度随深度而降低。	TR为1ms或更好。	磁场通过头骨时相对不会扭曲；因此，建模简单，MEG比EEG具有更好的SR。SR主要受头皮附近传感器的限制，传感器需要隔热，这意味着传感器选哟放在离头一定距离，这使得场模式扩散影响增大。	受大脑与传感器距离的影响；成人的信噪比较高，头部较小的受试者信噪比较低。对生物人工干扰的敏感度低于脑电图，但信噪比因受试者运动而降低。	设置和运行简单。然而，实验对象必须长时间保持静止。系统昂贵。由于“一刀切”的系统，终身遵从性很困难。
光力磁泵计	相当于MEG，但采用了更接近头皮表面的轻量级“头皮上”(非超导)传感器。	全脑覆盖。头皮上的传感器意味着覆盖均匀。敏感度随深度而下降。	受采样速度限制;最常用的传感器提供的TR为~5 ms	保持简单建模的优势，但由于传感器更接近头部，场模式不太分散。这意味着与传统的MEG或EEG相比，SR从根本上更高。	比MEG和EEG的信噪比更高，因为传感器靠近头部(但没有ECoG高)。	设置和运行简单。受试者可以自由移动。系统适应任何头部形状。然而，新兴技术尚未广泛应用。
fMRI	测量依赖于局部代谢变化的血氧水平。	覆盖了整个大脑，包括深层结构。	由于血流动力学反应的潜伏期和持续时间，TR限制在~ 5 s。	极佳的空间分辨率(例如1毫米)，因为血流动力学反应在空间上与细胞活动紧密耦合。然而，快速获取的图像可能会在空间上失真。	这取决于场强。信噪比和对毛细血管(而不是大静脉)的相对敏感性都随着电场的增大而提高。	简单的设置和运行。实验对象必须长时间保持静止。噪音可以限制范例的可能性。

2.2 电生理连通性评估的当前方法

无论电生理信号是如何测量的，它们都是由“振荡”主导的，这些“振荡”存在于一个广泛的(0 - 1000hz)频率范围内。大多数信号功率集中在低频(1-100 Hz)，传统上定义为delta (1-4 Hz)、theta (4-8 Hz)、alpha (8-13 Hz) 、beta (13-30 Hz)和gamma (30-100 Hz)。广义上，电生理连接指标可以分为两类，频段内和频段间。目前流行两类频内连通性度量：固定相位相关度量和幅度相关度量。这些不同的技术被认为提供了洞察功能连接的两种独立模式，但请注意，一些相位耦合措施，最显著的是相干性，也可能对节点之间的相关振幅波动敏感。对于频间测量，有三种典型的技术:相位-相位、振幅-振幅和相位振幅耦合，后者是最常用的。我们在表2中总结了这些措施，对它们各自的物理基础进行了快速、实用的概述，以及在使用它们之前必须考虑的主要方法考虑因素。

表2 描述来自不同大脑区域的电信号之间连通性的数学技术。

类别	测量	机制	注意事项	使用方法
在频带内		我们寻求从空间分离的大脑区域波段有限的信号之间的一个固定的相位关系。	应始终应用于源空间，以缓解体积传导(EEG)或场扩散(MEG)的问题。区域之间的信号“泄漏”会导致人为的高相位耦合度量。因此，需要进行泄漏校正。	一致性;锁相值;相位差导数-评估固定相位关系，但受信号泄漏影响。假想相干;相位滞后指数-内在正确的泄漏消除零相位滞后相互作用。
在频带内		我们计算了带限振荡的振幅(或功率)包络，并试图在区域之间的振幅包络中找到相关性。	应该总是应用于源空间。与相位相互作用一样，区域之间的“泄漏”可能导致人为的高相关性，因此需要进行泄漏校正。	振幅耦合通常通过包络信号之间的Pearson相关性来测量。
频带之间		一般来说，在一个位置的n个节律周期与第二个位置的m个节律周期在时间上重合是一种关系。	常用于神经振荡的数学模型，但很少应用于实际数据。	直接测量。但是，必须注意减轻泄漏造成的假效应。
频带之间		等效于带内振幅耦合，寻找频率A在位置1的振幅包络和频率B在位置2的振幅包络之间的相关性。	应该总是应用于源空间。受泄漏影响，但仅在真交叉频率相关的情况下，例如，如果在区域A存在真相关，并且信号从A泄漏到B，则可以推断出A和B之间存在杂散交叉频率效应。	通过简单的皮尔逊相关来衡量。但是，必须注意减轻泄漏造成的假效应。
频带之间		低频振荡的相位与高频振荡的幅值耦合。这可以发生在单个大脑区域内，也可以跨区域发生。	应该总是应用于源空间。若真PAC存在，可受泄漏影响;例如，如果区域A存在真正的PAC，并且信号从A泄漏到B，则可以推断在A和B之间存在虚假的PAC。	通过简单的皮尔逊相关来衡量。但是，必须注意减轻泄漏造成的假效应。在非正弦振荡的情况下，必须注意避免杂散效应，在傅里叶分析后，可以在区域PAC内表现出来。

重要的是，与所有类型的生物信号分析一样，电生理连接的最大问题源于固有的限制是数据质量，最显著的是它们与空间分辨率和信号泄漏有关-特别是MEG/EEG。近年来，已经引入了可靠的方法来减少泄漏。其中大多数依赖于一种思想，即泄漏必然表现为零时滞信号之间的关系(即测量的振荡之间的线性相关，或者与零相位滞后的相干)。当探测信号之间存在固定相位关系时，这种零滞后效应可以很容易地消除——例如，通过只取相干性计算的虚部，或通过使用相位滞后指数。同样，也可以通过“正交化”的数学过程来控制泄漏，然而，可以说最优雅的是由Colclough等人引入的对称正交化，其中消除了所有可能的区域对之间的线性关系。然而，正如第4节所讨论的，我们强调并承认，虽然这种实用的方法确实减少了泄漏，但在神经生理信号之间，甚至在遥远的大脑节点之间，通常可以观察到真正的零相位滞后延迟，而这些真正的相互作用在使用这些技术时失去了。因此，消除零相位滞后效应后的数据解释需要考虑这种盲点效应。第二个方法上的问题是信号伪影，例如来自肌肉活动或运动。这些伪影在EEG中通常更严重，尽管在MEG中仍然很重，而在iEEG中基本是最小的。

最后，我们注意到，除了上面定义的一类度量标准之外，还开发了一些定向度量标准。这些包括但不限于格兰杰因果关系，部分定向连接和动态因果模型。这些测量方法利用电生理测量的高时间分辨率来推断两个区域之间信息流的平均方向。这些技术在实践中通常更加复杂和难以部署，特别是在更长的数据长度上，主要是因为复杂的参数识别要求，但尽管如此，这些技术还是提供了一种评估与认知和行为有关的大脑网络方向性的方法。在未来，这些定向技术应该应用于全脑连接组学领域。

处理电生理数据以获得电生理连接组测量的基本方法的示意图概述如图1所示。

图1 在电生理数据中计算连接性的示意图概述。

2.3 一个动态的，时间分辨的连接体

在大规模连接组学的背景下，上面描述的连接度量通常应用于很多分钟或小时的数据，并被称为“静态”连接组(类似于fMRI中常见的时间平均连接)。这种方法必须假设两个神经组件之间的相互作用可以用一个数字来概括(时间平均)。事实上，情况并非如此，因为大脑必须在快速(毫秒级)的时间尺度上不断地形成和分解网络，以应对不断变化的认知和行为需求。因此，人类连接组应该被认为是一个动态过程，电生理连接至少在原则上提供了一种评估这些动态的方法。因此，脑接体应该被认为是一个动态过程，而电生理连接至少在原则上提供了一种评估这些动态的方法。事实上，电生理学最令人兴奋的前景之一可能是开发高时间分辨率来测量动态连通性的前景。

2.3.1. 滑动窗口方法

在最简单的层面上，动态连接可以通过“滑动”窗口计算。例如，使用表2中描述的方法计算区域之间的连通性，但应用于一小段数据(通常是几秒钟)。然后，这个感兴趣的窗口会及时移动，以跟踪该连接的动态。在功能磁共振成像中开发的这种方法已广泛应用于电生理学。关键的一点是，这种技术所提供的效用取决于window的长度。反过来，这又取决于人们在短时间内能在多大程度上获得可靠的连通性度量，而这本身又取决于信号中的自由度。

信号中时间自由度的数量n为n = 2BwD，其中Bw是信号带宽，D是窗口的时间宽度。虽然功能磁共振成像信号的带宽为~ 0.25 Hz，但电生理信号的标称带宽至少为100 Hz。这意味着电生理学中基于滑动窗口的连接测量的时间窗口可能比fMRI短400倍。这反过来又使电生理学成为动态功能连通性测量的首选技术。在实践中，电生理信号在不同波段包含不同的特征，人们经常希望计算窄带信号(例如，alpha, beta, gamma波段)内的连通性。这意味着与fMRI相比，时间分辨率的提高并没有那么显著。然而，即使对于最窄的波段(例如，8-13 Hz alpha波段)，带宽仍然保持在5 Hz，在时间分辨率上比fMRI至少提高了20倍。

然而，尽管电生理信号的带宽很高，滑动窗口方法的窗口宽度仍然是一个基本的限制，人们希望窗口宽度能与大脑中网络波动的时间尺度相匹配。然而，在实践中，这几乎肯定是未知的，并且可能在实验过程中发生变化。同样，对于不同的网络，它可能是不同的，并随着参与者的年龄或病理状态而变化。也有可能连通性波动的时间尺度对于窗口内的连通性的可行测量来说太短了。由于这些原因，虽然滑动窗口仍然是一个有用的和概念上直接的工具，但其他方法可能更好地利用电生理学提供的高时间分辨率。

2.3.2. 滑动窗口以外

许多技术试图“时刻对时刻”检查连通性，即获得电生理时间过程中每个样本的功能连通性的估计。在这里，一种可用的技术是相位差导数(PDD)。简单地说，PDD探测了固定相位关系的存在。从远端区域获取信号的瞬时相位，并测量它们之间的差异随时间的变化。相位差的导数表明相位差是否在变化。如果差分导数为零，则存在瞬态固定相位关系。在非平均或静止状态无任务数据中，PDD和类似的指标往往是不稳定的，并且最终会在时间窗口中平均，这最终会导致滑动窗口面临的相同问题。然而，在基于任务的研究中，假设相同的实验范式重复多次，PDD可以在试验中求平均值，这种方法提供了有用的见解。例如，Tewarie等人表明，运动皮层中的高振幅β振荡与初级运动皮层与感觉器系统内其他大脑区域之间的连通性水平增加有关。

近年来发展起来的一种技术是基于隐马尔可夫模型(HMM)的方法。迄今为止，该技术主要应用于MEG，但最近的论文开始将其用于脑电图和功能磁共振成像。HMM假设电生理数据由一系列相互排斥的隐藏“状态”控制。这意味着在任何一个时间点，大脑都可以说处于特定的状态。状态序列是马尔可夫的(意味着所建模的状态只依赖于它前面的状态)。在其最简单的形式中，HMM可以描述单一电生理时间过程中的状态，每个状态都可以用高斯分布描述，从中提取电生理数据。如果在某个时间点t，观察到的电生理数据最有可能来自描述状态1的高斯分布，则状态1将被分配到时间点t。该模型的最新版本还支持时间嵌入，使状态可以由大脑活动的完整空间、时间和频谱描述来控制。

使用这种无监督的方法，大脑何时进入或离开特定状态的识别是自动化的，而且由于状态被输入不止一次，人们可以在多次访问同一状态时平均数据，从而提高信噪比。通过这种方式，我们避免了必须在预定义的和基本上无均值的滑动窗口内求平均值的“经典”问题，因为HMM以数据驱动的方式自动选择时间窗口。正如我们在下面进一步讨论的那样，HMM提供了一种新的方法来快速捕获大脑网络动态。

3. 利用正在进行的电生理活动来定义电生理连接体

在本节中，我们认为，许多常见的电生理学分析，就其本身而言，未能提供对大脑-行为关系的全面理解。电生理学测量通常重复多次，并在试验中对数据进行平均，以检测相对于参考“基线”时期的可能影响。在大多数电生理学研究中，基线被丢弃，将正在进行的大脑动态视为“噪声”。在这里，我们主张充分利用正在进行的神经过程及其空间组织对电生理记录的贡献，而不是“纠正”。我们在广义上使用术语“进行中”指的是没有被刺激(或反应)锁定和试验平均方法捕获的所有神经过程(在休息和任务期间)。在基于任务的电生理学中，局部激活水平通常被评估为事件相关的电位或场(ERPs和ERFs)和/或事件相关的频谱扰动(ERSPs)，这些扰动相对于刺激前基线进行校正，或表示为实验条件或参与者组之间的对比。平均诱发反应及其对比对刺激前基线时的脑活动均不可见。此外，根据设计，ERP/ ERFs和ERSPs在三次测试中获得一致性，并且对可能由持续活动引起的诱发反应的可变性不敏感。类似地，在评估电生理连通性时，耦合测量，如PLV和相干性，通常归一化到刺激前时间点，并设计用于验证交叉试验的一致性。因此，研究任务相关的连通性变化时，通常将正在进行的电生理过程视为“噪音”。同样重要的是要注意，经常选择的方法来研究跨少量任务相关的传感器或感兴趣的源的连通性，忽略了电生理数据的分布式空间组织。

一些观察促使采取更全面的方法，包括持续的连通性。首先，持续过程构成了电生理活动功率谱中最强的部分。尽管这些过程在历史上被认为是由非结构噪声产生的，但它们在时空上是有序的。其次，持续过程对行为具有功能意义。下面，我们首先说明为什么常见的电生理学分析往往对这些正在进行的活动的相应的适当性是盲目的。

3.1 持续电生理活动具有内在的时空组织

一个重要的方面是，这种活动是有时空组织的，而不仅仅是反映了非结构化的噪音。下面，我们回顾了电生理学研究，这些研究已经建立了连接的稳定空间组织的存在，并与早期功能和结构MRI的观察相平行。具体地说，我们讨论了“规范的”内在连接网络(ICNs，每个由一组特定的强相互连接的大脑区域组成，如MRI研究中最初描述的那样)的存在。我们还讨论了电生理连接和基于MRI连接的连接的定量比较。

3.1.1 颅内电生理的内在空间组织

为了建立独立于源泄漏的潜在影响的ICN组织的存在，我们首先考虑人类的颅内记录。虽然颅内研究通常缺乏全面描述ICN所需的全脑覆盖，但个别研究已经证实了特定ICN的存在，这取决于可用的电极位置。据报道，在无任务静息状态下，ICN的各个区域都有很高的网络内连通性，视觉、听觉ICN和高阶ICN，包括默认模式(DM)、背侧注意力(DAT)和额顶执行控制(FP)网络。除了ICN内连通性，更全面的颅内连接组特征化包括DM网络的反相关性和“任务阳性”研究，以及通过汇集许多受试者的可用电极对来观察全脑连接体(完整连接矩阵)(图2C)。后一项研究报告了在所有标准频带中，群体水平的fMRI连接组与合并的全脑ECoG连接组之间存在显著但中度的关联。值得注意的是，尽管许多寻求与fMRI衍生FC相似的研究都集中在高伽马功率的缓慢共波动上，但上面列出的研究扩展到其他振荡频率的振幅耦合以及涉及振荡相位的测量。总之，人类的iEEG研究为跨越振荡频率和连接测量的持续电生理连接的内在空间组织的存在提供了信心，也为fMRI中经常报道的空间网络组织提供了支持。

图2 电生理数据中存在一种内在的全脑连接组织。

A)源空间MEG振幅耦合中基于种子的连通性观察到的感觉和运动ICN。谱图(右)表明α和β波段振荡对这些固有网络有很强的贡献。

B) MEG中带特异性振荡振幅的时域ICA产生许多ICN(举四个例子)，包括感觉/运动以及高阶网络。α波段，特别是β波段很好地捕获了ICN的组织。直接比较MEG衍生的(下一行)和fMRI衍生的(上一行)独立成分图显示了高度的空间相似性。

C)连接方面的连接强度在fMRI和颅内电生理之间存在空间相关性(ECoG振幅耦合，集中在患者身上)。对于所有频段，这种相关性的强度约为~ 0.35。

D)在fMRI和同时记录的头皮脑电图(相位耦合)之间观察到类似的连接强度的空间关联。左侧散点图显示了beta波段的一个示例，其中每个数据点来自跨受试者平均连接组的一个连接(区域对)。这种关系在不同MRI场强(1.5-7T)和EEG密度(64-256通道)的相似效应大小下是可重复的。

3.1.2. 脑磁图/脑电图的内在空间组织

有了建立内在空间组织的信心，我们转向全脑连接体的MEG和EEG源空间研究。大量MEG振幅耦合研究使用基于种子的相关性为感觉/运动(SM, VIS, AUD)和高阶(DM, DAT, VAT, FP) ICN的存在提供了收敛性证据(图2A)，节律ICA (图2 B)和离散共激活状态(图3A)。虽然其中一些研究使用宽带信号，但那些专注于10个不同频段的研究报告称，α和/或β频段在反映ICN方面最主要。我们在第4节中讨论，这些看似不同的振幅和相位耦合观测是如何结合在一起的，以及来自交叉频率的导数，相位-振幅耦合测量如何同样提供类似于fMRI的ICN (图4E)。最后，尽管与MEG相比，脑电图对体积传导的敏感度更强，但同样有力地反映了连接体的内在空间组织，并得到了fMRI和dMRI的跨模态收敛的支持。

图3 功能网络的毫秒动力学。

A) 8种大脑状态的空间特征，使用隐马尔可夫模型(HMM)提取静息状态MEG数据。这些状态图类似于通常用fMRI观察到的典型的内在连接网络(ICNs)。

B)与HMM状态相关的时间尺度如图A所示。网络仅在短时间内稳定(100-300毫秒)，这意味着ICN可能在快速的时间尺度上波动。

C)“重放”是大脑自发地重新访问最近获得的信息，以巩固记忆的过程。这些重放事件与特定HMM状态发生的改变概率相关。左边的图表显示了在“重放”事件(时间t = 0的事件)中HMM状态发生概率的变化。右边的地图显示了在重放期间更有可能表达的四个大脑网络，其中突出的包括默认模式和顶叶α网络—两者都与内定向注意有关。

图4 电生理连接组学，从功能磁共振成像的早期启发到可测试的大脑网络信号机制原理。

A)典型电生理频段BOLD静息状态与振幅信号包络的相互关联。注意β波段信号与BOLD的负交叉相关性，指出它们在大脑网络中可能的独特作用。

B)分层大脑网络基本原理的简化说明：外源性(即外部刺激)信号由低级的、专门的神经回路(蓝色)记录，这些神经回路也从高阶回路(粉红色)接收内源性信号。后者被定义为关于输入信号的预测信息的通道。输入通道在这些“自上而下”的预测和接收到的实际输入信号之间计算一种形式的误差信号。由此产生的“自下而上”错误信号被直接或间接地中继回高阶回路，在那里错误信号被登记。这一过程诱导了行为的适应和内部预测模型的更新，以获得即时(奖励)和后续(学习)行为利益。

C)这些概念在生物学上是可能实现的命题。我们说明了低(δ到α波段;红色正弦波)和更高(伽马至高伽马波段;蓝色爆发)频率信号的跨频相位幅度耦合。这种组合在这里被描述为兴奋性(E)、快速抑制(FI)和缓慢抑制(SI)细胞的回路，它们可以产生这种跨频率耦合的机制，并分布在整个大脑。该图还显示了β波段信号作为自上而下的通信通道(粉红色)。

D)人脑静息状态下区域相幅耦合的时间波动功率谱。这些波动是缓慢的，低于0.1 Hz，与fMRI中的BOLD静息态波动兼容的动态范围。

E)静息大脑中相幅耦合波动的相互关联图可以分解为与典型fMRI静息状态网络在解剖学上相似的空间模式。

3.1.3. 稳健但适度的空间相似性静态MEG/EEG-MRI连接体

除了电生理ICN和连接体的定性描述外，当跨数据形式使用相同的脑分组图谱时，可以量化与MRI衍生连接模式的连接对应关系。这样的定量描述是有用的，因为它们提供了关于跨数据模式的连通性模式的收敛/发散的神经生物学原因的结论。

静态源空间MEG/EEG连接组与fMRI衍生连接组之间的连接空间相似性已在众多研究中得到牢固证实，但其效应大小并不大。这种跨模态相似性在个体受试者水平上显著但较小。当比较组平均MEG/EEG和fMRI衍生的连接体时，效应量相当大，在同时记录的EEG和fMRI连接图中，大多数波段的空间对应关系为r > = 0.3 (图2D)。这些效应量与上面讨论的群体水平iEEG连接体的效应量相似(图2C)。重要的是，跨模态连接体关联在脑电图-功能磁共振成像(EEG-fMRI)中以相同的中等效应量再现，在多个设置中，从64到256个脑电图头皮电极和从1.5到7T的MRI场强都进行了研究(图2D)。有趣的是，虽然特定频段的MEG群平均连接体与fMRI连接表现出中度相似，但当共同考虑频率特定MEG连接体的线性和非线性组合时，关联的大小增加了一倍。此外，联合考虑振幅和相位耦合预测了r = 0.73的fMRI连接组。因此，不同的正则频段和电生理耦合模式可能与fMRI中FC的独特成分有关。有可能，甚至很有可能，fMRI代表了电生理耦合现象的非线性组合，进一步强调了电生理模式在分离这种现象对功能连接的贡献方面的优势。

上述MEG/EEG到fMRI空间相似性从个体到群体水平连接体的增加表明，这种相似性是由强有力的共享特征驱动的，即整个群体的共识。结构连接组中最稳定的区域作为共享主干在FC共识中发挥关键作用。事实上，在所有正则频带中，即使考虑了空间接近性，具有直接或间接结构连接的节点之间的振幅-相位-和相位-振幅耦合都比没有这种连接的节点更强。一项关于alpha带的研究证实了群体平均连接体和个体连接体之间密切的结构-功能关系。在本研究中，观察到的脑电图连接体与dMRI连接模拟的脑电图连接体之间的相关性显著提高。重要的是，这种建模方法也为结构对电生理连接组组织的贡献提供了见解。有趣的是，当直接比较fMRI和EEG的结构-功能关系时，电生理学可能比fMRI更符合dMRI衍生的连性。与dMRI衍生连接的对应关系为电生理源空间连接体提供了额外的方法可信度，并指出了结构连接的实质性贡献。

重要的是，虽然电生理学和功能磁共振成像中的噪声和干扰肯定会导致它们的交叉模态关联通常较小，但连接组的差异可能在生物学上是有意义的。功能磁共振成像和电生理测量的巨大不同的时间特征强调了不同类型的神经过程。虽然快过程和慢过程共享重要程度的时空组织，但这些过程中相当大的比例可能是独立的。此外，大脑的血管反应可能是跨ICNs区域协调的，这意味着fMRI中的BOLD信号相关性可能反映了跨区域的直接血管关系。神经过程的不重叠和互补部分在电生理学和功能磁共振成像中具有重要的现实意义。作为一个具体的例子，源空间谱功率、振幅耦合和区域信号可变性在M/EEG中预测年龄和神经心理评分在很大程度上独立于fMRI。这些观察结果促使我们修正fMRI和电生理学为同一神经过程提供不同窗口的观点。相反，更令人兴奋的观点是，功能连接组由不同的连接模式组成，以部分不重叠的空间和时间模式展开。根据它们的时间尺度，这些模式分别在血流动力学和电生理采集方法中主导信号。

综上所述，电生理连接体与已建立的fMRI连接体的收敛表明，连接体可以在源空间MEG/EEG中成功导出。相反地，这种跨模态相似性的缺陷表明存在只能在一种模态中观察到的独特特征。在电生理学研究中，这两个方面都促使我们接受而不是忽视正在进行的活动及其空间组织。

3.1.4. 内在电生理连接体跨越认知状态的稳定性

大规模连接的内在空间组织的一个关键特征是它相对独立于认知语境。这种对认知环境的不敏感性已经在功能磁共振成像中得到了很好的量化，这表明大脑的功能磁共振成像衍生的时间平均连接组的任务特异性变化很小。然而，基于振荡的FC能够很好地支持认知过程所需的数十到数百毫秒的快速时间尺度上的远程通信。这种能力是否会导致认知情境对电生理FC组织进行更强的重构?电生理连接组研究，如上述讨论的，通常集中在无任务静息状态，很少电生理连接组研究定量比较认知状态。

其中一项研究分析了不同唤醒水平和日常活动的全天iEEG记录。从100 s及更长的周期中得到的振幅和相位耦合在日周期中显示出一致的空间组织。一项使用传感器级脑电图的相关研究发现，在不同的睡眠阶段和清醒状态下，振幅和相位耦合组织具有较高的空间相关性。源空间中的脑电图研究表明，在不同任务(静止状态、视频观看和闪烁光栅)的几分钟内计算时，相位耦合在空间上是一致的，且跨频段具有类似的模块化组织。最后，最近的一项ECoG研究对比了各种认知状态，包括休息和不同任务刺激前和刺激后的短时间(1.5-2.5秒)。相位和振幅耦合揭示了一个高度相似的，很大程度上不变的认知状态空间成分。

总的来说，这些研究表明，基于振荡的FC的空间组织在认知状态上基本上是稳定的，即它主要是本质上固有的。这种组织在很大程度上也是跨频段共享的。因此，电生理连接体的动态变化，包括那些自发发生的，由任务上下文启动的，或由刺激引起的，应该从相对稳定的内在组织的信息偏离方面来研究。

3.2 持续的电生理活动和连通性对行为产生影响

最终，连接体的功能意义在于它在认知和行为中扮演的角色。这一基本作用是通过观察电生理连接体组织可以预测任务行为而确立的，我们将在下面概述。由于对电生理模式中分布式大规模连通性的研究是最近才开始的，我们还更普遍地讨论了频谱功率和持续振荡相位的认知作用，因为它们构成了大规模连接组下跨区域依赖关系的基础。我们以讨论这些研究如何共同告知大脑功能的基本机制作为结束。

3.2.1. 静息状态活动与个体行为特征的关联

MEG/EEG功率谱的两个简单特征以及基于振荡的连接体的属性构成了高度被试特异性的大脑“指纹”，在此基础上可以区分个体。电生理属性的个体间差异，包括电生理连接体或组织，因此应该被认为对大脑功能很重要，而不仅仅是噪音的反映。这种个体特异性表明了这种电生理特征和行为特征之间的关联。事实上，早在功能磁共振成像的静息状态研究时代之前，所谓的定量脑电图(QEEG)研究就牢固地确立了在无任务持续活动中包含的丰富的行为相关信息。长期而富有成效的此类研究表明，功率谱和相关特征衍生与行为或临床特征以及认知能力之间存在关联。最近，休息时的分布式相位耦合与健康人群的任务表现以及神经系统患者的任务表现异常有关。有趣的是，静息态源-空间相位耦合和振幅耦合构成了与行为任务表现在空间上不同的关联。此外，静息状态电生理连通性不仅可以预测个体的知觉表现，还可以预测任务中刺激相关的激活(振荡功率)。

3.2.2 任务过程中刺激前功率、相位和连通性的行为后果

作为对上述特征的补充，基于振荡的“状态”会影响个体内部的行为。在这里，有必要强调的是，电生理连接体的核心组织是由更微妙但在行为上相应的时变变化补充的。下面的研究通过逐个试验研究变异性揭示了时变动力学的重要性。各种研究表明，一次又一次试验的行为变异性可能与刺激前电生理过程(如刺激前宽带时间序列)共变，功率和相位在任务相关的早期和高阶区域的基线持续振荡。然而，电生理特征的具体性质和涉及的认知过程仍然存在争议。这些研究中实验设计的一个关键特征是，他们通过在无线索环境中使用接近阈值的刺激、模糊和虚幻的刺激或引起冲突的刺激来最大化行为可变性。这些设计基于这样的观察:外部信息越不可靠，大脑就越依赖于正在进行的活动所提供的内部信息。考虑到感官信息通常是嘈杂的、不完整的和模糊的性质，对正在进行的活动的依赖强调了它在使一种形式的主动感官推理成为可能方面假定的机械重要性。

除了振荡的功率和相位之外，这些分布区域的属性耦合也会影响行为。在脑磁图(MEG) /脑电图(EEG)源空间中的许多知觉研究都采用假设驱动的方法来选择由任务激活的少量相关区域。在这些与任务相关的区域中，刺激前相位耦合影响各种任务设置和感觉模式中的感知决策。此外，除了感知任务之外，认知控制过程(如自上而下抑制)还受到刺激前连接状态的影响，而不仅仅是刺激前功率的影响。最后，对刺激前连接的研究已经从选定的任务相关区域扩展到源域化的全脑相位耦合及其拓扑。当然，任务并行的全脑连接体不仅告知刺激前连接的行为影响，还告知刺激后连接动态。我们认为，在基于任务的实验中对大规模连接组的电生理学研究，对于理解围绕平均核心组织的连接组测量的统计变异性的功能意义，尤其没有得到充分利用，而且很有前景。

3.2.3. 行为影响背后的机制

刺激前活性和刺激后行为之间的关联机制是什么?越来越多的文献表明，这种关联源于刺激前过程对刺激诱发的大脑反应的调节。虽然大多数常见的电生理分析方法很少承认诱发反应在试验间的可变性，但这种可变性通常与正在进行的活动的自发波动具有相似的量级。由于α节律对皮层兴奋性的周期性调节，这种节律在这一背景下被广泛研究。经证实，刺激前α带相位和振幅都能形成感觉诱发反应，并对感知产生因果影响。

一个突出的建议是，基线信号代表唤醒和警觉性水平，这与某些振荡在这种一般(即非特异性)认知功能中的作用很好地一致。然而，有趣的是，使用解码方法的头皮和颅内研究都表明，基线活动的影响不仅限于一般过程，而且延伸到特定的感觉表征。特别是，感觉区域的刺激前振荡功率可用于直接解码刺激特定任务相关信息，并以刺激特定区域的方式调节刺激后行为解码。有趣的是，最近的一项MEG研究表明，一般过程和特定刺激信息可能同时存在于正在进行的活动的不同方面。

对刺激特异性观察的一种可能解释是，刺激前信号代表了选择性注意的内在波动，调节了特定表征的增益。这些发现也与另一种更广泛的观点相一致，即对诱发反应和行为的影响。根据这一观点，这种影响源于一种可能性，即正在进行的活动及其空间组织代表了统计规律，并且这些表征以迭代的方式自发地重新激活。这种解释与预测编码和主动推理概念框架很好地结合在一起—通过生成模型的镜头来看待感知，表明先验信息 在“生成”感知概念中起着不可或缺的作用。

抛开这样的机制目的不考虑，内在振荡与临床标记物、认知能力和逐个试验的行为之间的联系需要转变，以补充长期以来对刺激锁定和试验平均神经过程的研究，以及对持续电生理过程的研究，特别是内在连接组的研究。

3.3. 正在进行的活动在快速的时间尺度上动态变化

上述关于刺激前连接及其对行为和刺激后过程的影响的讨论是迈向动态连接方法的第一步，在动态连接方法中，网络的形成和变化被实时映射为大脑在旋转过程中的反应。如第2节所述，电生理方法在这方面具有明显的优势，上面提出的证据表明，真正动态的连接方法—特别是与认知相关的时间尺度上的连接映射(即毫秒时间尺度)可能为潜在的功能机制提供新的见解。

随着时间的推移，即使在静止状态下，连通性也会发生变化，这一点已经得到了充分的证实。虽然连接的静息状态波动是明显的，但有时很难(甚至不可能)将这些波动与行为联系起来。因此，许多人尝试研究任务诱发的电生理连通性变化。例如，O 'Neill等人使用滑动窗口演示了电生理连通性如何随着运动任务而变化。O 'Neill等人的进一步研究使用6秒滑动窗口测量了完整的连接组矩阵，并证明了在Sternberg工作记忆任务期间网络的形成和消失。这些研究开始表明，功能连接的完整动态方法为任务诱发动力学提供了新的见解。然而，由于上面概述的原因，特别是在第2节中，滑动窗口的效用受到了质疑，因为可用指标的内在时间尺度仅限于相对缓慢的波动。

3.3.1 迈向新一代功能连接

滑动窗口(和类似)方法的限制可能被隐马尔可夫模型的使用所解除。在Baker等人的一篇早期论文中，这种方法被用于揭示大脑状态的重放，这些状态被证明存在于仅几百毫秒的时间尺度上。每个被识别的状态都有不同的空间特征，这类似于之前在fMRI和电生理学中使用静态连通性方法观察到的典型ICN(图3a - b)。事后分析表明，经典的连通性表现是由这些网络动态的快速波动支撑的。在一篇后续论文中，Vidaurre等人使用了时间嵌入HMM(能够捕获频谱特征)，表明可以再次从持续的电生理数据中提取典型的ICN(运动、视觉、默认模式)。重要的是，这些网络再次显示出在一个快速(< 100毫秒)的时间尺度上进行调制。这些最初的演示首次表明，规范ICN的表达可能在比以前认为的更快的时间尺度上进化。我们还注意到，HMM状态可能与EEG微观状态的经验发现有关，在大量文献中迅速重复出现并广泛描述。

测量网络动力学中毫秒级波动的能力提出了一个问题，即同样的方法是否可以用于理解电生理数据的持续时空特征如何与任务交叉。Higgins及其同事最近的工作解决了这个问题。作者使用HMM来模拟自发记忆“重放”过程中的网络波动。在这种情况下，“任务”实际上是由大脑自身发起的认知过程。重放事件之前已经在MEG中检测到。确切地说，这个过程是如何被精心安排以避免“干扰”正在进行的认知的，人们知之甚少。利用HMM，Higgins和同事们发现重放事件通常在默认模式和顶叶α网络的激活过程中选择性地发生，这两个网络已知与内定向注意相关(图3C)。这些发现提供了迄今为止最清晰的指示，表明持续的电生理网络活动是如何动态和选择性地调节来支持认知处理的。

总之，电生理学提供了以毫秒的时间和高空间精度绘制动态连接体的最佳途径。结合有意义的神经生理相互作用测量，它有助于更好地描述静息状态无任务数据。此外，电生理学也有助于更深入地理解任务诱发事件和持续的大脑活动之间的关系，这与fMRI关于这种关系的发现一致并相互补充。

4. 从电生理连接组学的方法到原理

4.1. 警告:电生理学的快速时间分辨率是不是太好

电生理信号的毫秒分辨率是他们最大的神经科学资产。信息论的一个主要结果是，信号成分的速度达到采样频率的一半，可以传达有意义的内容。目前电生理硬件的数字化采样率可高达每通道几十千赫。这是否意味着高达10千赫的大规模大脑信号波动传递的信息对识别连接体相互作用有意义?原则上是的，但还有一些重要的实际考虑。

在一定环境中测量某一生物系统的每一种仪器都容易受到噪声的影响。噪声表征经常被忽视，因为它具有挑战性或根本不切实际。在我们的领域，MEG系统最适合用于环境和仪器噪声条件的细致表征。运行“空房间”测量确实被认为是一种很好的做法，即在MEG传感器阵列下没有参与者在场的情况下以捕获可能在每个实验阶段变化的噪声条件。

对于脑电图，“空室”条件是不切实际的，因为电信号需要直接接触导电介质。因此，截止频率和采样率通常被特殊地定义，通常设置在数百赫兹的范围内。这既不完全严谨，也不令人满意，只是简单地说明了实验神经科学的某些方面仍然受到实践的指导。

让我们考虑以1千赫采样的数据，这是一个在现场很常见的范围。因此，用于信号分析的最大频率理论上为500Hz，实际上约为250 - 300Hz。250Hz频段的脑信号代表了一个由慢到快波动的广阔领域，以表征电生理连接体。从电气工程的角度来看，电生理数据因此被认为是宽带信号。

总之，宽带信号使丰富多样的信息通道形式成为可能。这意味着神经信息可以通过不同的信息通道(如限制在狭窄频带内的振荡信号)和/或通过更复杂的信号编码形式(如相位幅度、跨频率相互作用或以上所有形式)在区域之间并行传递。这些考虑对产生可测试的力学假设具有深远的影响，以理解定义功能连接体的电生理信号相互作用的性质。

4.1.2. 什么是衡量连通性的有意义的标准?

基于上述原因，电生理学中的连接组研究包含了大量的方法(见表2)，以测量复杂的、时间分辨的大脑信号之间的许多可能形式的相互作用。例如，Hermes工具箱、FieldTrip和EEGlab的SIFT工具箱具有大约二十多种可能的连通性度量。相比之下，BOLD波动要慢得多，fMRI连接组提取方法几乎唯一依赖于时间序列相关性的测量。

然而，对于连通性，问题的性质有些不同。在源映射中，明显的混乱源于电磁逆问题物理的不适定性质。在连通性中，病态不是由物理定律造成的，而是由目前对电生理学可及的大规模大脑网络中神经生理相互作用性质的非常有限的知识造成的。为了鼓励该领域朝着这个方向前进，我们在下一小节中提出了当前关于大规模大脑网络中信号相互作用的神经生理学的主要假设，这些假设可以通过适当的研究设计进行测试，并可用于非侵入性电生理学。

4.2. 电生理连接组学的机械驱动方法

4.2.1. 超越fMRI的传统

扩展我们在第3节中的讨论，建立基于电生理信号的全脑连接的神经生物学机制的一个切入点是建立在它们与BOLD波动一致的当前证据之上。基于电生理学和fMRI的连接之间的一些重叠是可以合理预期的，因为两者都是由相同的生物系统和相同的解剖支架产生的互连。

但仍存在重大问题：例如，如果花费大量代谢资源来产生与行为有因果关系的广泛的电生理信号成分(即频段和连接模式)，在时间信号时间尺度上具有非常相似的空间共变，那么i)这些信号成分各自的功能是什么?Ii)我们能否确定这些成分如何在不同频率之间动态交互?iii)这些相互作用与大脑网络的连通性和表达有关吗?

信息交换的电生理机制是回答这些问题的关键部分。正如我们已经在上面强调的，我们将避免在电生理学和BOLD之间实现完全对齐的连接，因为它们各自信号的性质存在巨大差异。在跨模态比较中，电生理连接组可以告知BOLD衍生的连接组是什么，但反过来不一定是这样。在我们回顾的最后一部分中，我们阐述了如何将经验电生理连接组学与概念框架相结合，可以揭示与神经信息处理和行为有关的连接机制。

4.2.2. 倡导基于生理机制的功能连接研究

许多电生理连接研究是观察性的，很少讨论所报道的连接组效应的神经生理学意义。我们强调，连通性方法的选择和待报告结果的选择都代表着重要的决策，理想情况下，就目前的知识而言，通过生理和机械方面的考虑。当然，根据推动特定研究的科学问题，必须承认数据驱动和其他统计模型的科学价值。然而，他们的结果可能不能完全从生理学的角度来解释。

如第2节所述，迄今为止电生理学中最广泛探索的途径包括通过相干性或幅度包络相关测量来评估信号相关的频段特定形式。这种方法的基本原理是，慢频率周期调节局部神经回路的发射概率。因此，具有时间锁定的慢频周期的区域被预先以动态相干的方式激活。因此，这些信号相似的形式可能是两个区域协同工作的结果，推而广之，它们是同一功能大脑网络的节点。

这些基本的机制方面在通过一致性进行交流(CTC)的概念框架中得到了最好的阐述。在各种任务和电生理准备中，CTC贡献了大量与行为相关的频谱效应的经验证据。基于一致性的方法也被用于推导全脑电生理连接体。请注意，即使信号之间有很大的相位滞后，相干性也可以很高。

有趣的是，可以寻找替代方法，如限带脑信号的振幅包络交叉相关(特别是在β波段)，也成功地产生了类似于fMRI的典型本征网络的MEG静息态连接体(图2B)。然而，振幅包络相关方法并不像CTC那样牢固地扎根于机械结构中，后者对神经生理学解释提出了挑战。更广泛地说，另一个质疑点涉及到当前带宽有限的模型和方法的能力，以解释整个宽带，复杂的电生理脑信号及其相互作用的性质。

因此，我们鼓励该领域提出并研究可测试的脑网络功能模型，这些模型包括电生理学广泛频谱上的多种信号成分。从本质上讲，下面详细介绍的大脑网络的多节奏综合观点是一种以整体方式协调当前模型和经验观察和指标的尝试。为了电生理连接组研究的具体目的，下面是一个关于大脑网络的机械模型如何推导的命题和说明。

4.2.3. 一种可能的由多节律大脑活动导致的功能性连接的整体观点

对于这个尝试，我们从第3节中的调查开始，即较慢的节律(从δ到α)标志着人脑介观区域尺度上细胞组合相对兴奋性的阶段。在频谱的另一端，伽马和更高频率的爆发倾向于以嵌套在这些较慢节奏的某些首选相位上的齐射方式发生。这是一个被充分研究的跨频率相互依赖现象，可以通过相位-幅度耦合等方法来揭示。也有越来越多的证据表明，这些嵌套的伽马周期可能代表了网络集线器以时间顺序方式(如感官输入或来自层次结构中低阶网络的信号)注册输入信号的时间机会，在它们被局部网络处理并进一步向下游中继之前，通过暂时降低区域抑制水平。

基于这些元素，我们提出具有兴奋性/抑制的对齐周期的大脑区域(反映在较慢的delta到alpha频率范围的相位中)和较快活动的相干产生(反映在gamma和较高频带的振幅中)形成一个功能网络。有概念和经验证据表明，β波段的中频可能在网络信号中发挥独特的作用。事实上，β波段振荡被认为反映了从中央、额叶和前额叶皮层的高阶大脑区域向初级感觉区等低阶区域的自上而下的信号。例如，在听觉处理中，额叶区域发出的β脉冲被时间锁定为预期发生的目标刺激，并与初级听觉皮层中较慢的振荡相耦合。这些β爆发的一个可能的作用可能是重置较慢振荡的相位，因此它们的兴奋性周期在时间上与外部刺激的预期发生一致。这种由大脑网络中交叉频率相互作用驱动的相位重置的一个假定功能是，以尽可能低的代谢成本优化可预测的外部事件的登记。Beta波段自顶向下信号至少在一定程度上解释了其在基于振幅包络相关性提取MEG静息态网络中的关键作用和电生理连接体指纹的个体分化。

因此，所提出的模型预测网络节点的频率较慢的圆在时间上以零相位延迟对齐。计算模型支持这种在大脑中潜在的长距离的严格对齐，并已在经验数据中观察到。为了实现这种远距离的、零滞后的同步，一些大脑区域必须扮演动态继电器的角色，这一角色被认为是大脑小世界结构的皮层和皮层下(例如，丘脑)中枢的作用。远距离网络节点之间相位延迟的动态补偿是一个快速的过程，只需要几个振荡周期。从进化的角度来看，我们可以推测，这种过渡时期的最小化对于行为的快速调整是至关重要的，例如，当需要快速运动来避免迫在眉睫的投影或在对话中记录快速变化的语言元素时。在这里，这些方面也与主动推理和预测编码的构造一致，即大脑中相位延迟的归零可能是分层大脑网络中较低和较高级别节点之间预测错误修正的表现。

综上所述，大脑网络的这些机制要素被认为构成了大脑的生物学执行：i)外部输入信号的一种主动预测形式，ii)评估外部事件与其内部预测表征之间的差异，iii)根据实际行为结果更新这些内部上下文表征，以及iv)培养行为适应和学习的基本动机(图4B)。

同样，上述提出的框架只是目前和未来电生理连接组模型中的一个假设。我们再次强调，其元素可以通过各种任务条件、组比较(例如，病变研究)或神经调节技术，通过适当的研究设计进行经验检验。目前对这些概念的实验验证只是刚刚起步，这些模型必然会被更新、改进或反驳。我们的目的是鼓励大脑研究界利用电生理信号的丰富和复杂性，利用这种可测试的机制模型，以促进对大脑功能和功能障碍本质的阐明。

5. 总结

我们在本文的开始，提出了以下问题：鉴于电生理学方法为基础神经科学和临床神经科学提供的独特价值，为什么电生理学方法在连接组领域没有得到更广泛的应用?我们概述了造成这种代表性不足的两个主要因素：一个是方法论的，一个是概念的。方法上的挑战在于评估电生理连通性，非侵入性电生理记录会存在神经电发生器之间的假信号泄漏而产生混淆。概念上的挑战来自于电生理学在数据的丰富性和复杂性方面的问题。因此，电生理学家需要对连接测量和时间尺度做出许多假设和方法选择。

为了解决概念上的挑战，我们展示了电生理信号的性质和丰富性如何允许测试关于跨区域信息交换的机械论假设。在第4节中，我们鼓励该领域在从持续的大脑信号跨入电生理连接组学的复杂领域时，采用这样一种假设驱动的方法。将连接组学扩展到迄今为止占据主导地位的功能磁共振成像(fMRI)之外，也是至关重要的另一个原因。我们讨论了电生理和功能磁共振连接可能反映部分非重叠的神经和生理现象的可能性。功能MRI传统上被定义为通过血流动力学反应平滑的电生理活动。然而，通过电生理和fMRI测量，在快速或缓慢时间尺度上优化的神经群和神经束可能分别被更强的加权，fMRI连接可能容易受到跨区域血管需求的影响。

最后，尽管我们已经包括了一个专门的方法部分来概述在人类连接研究中采用电生理学时所需要的广泛谨慎，但我们认为，全脑电生理连接组学是基础和临床神经科学研究的一个机会。我们希望本文能够激发人们的信心，以充分开发人类大脑的分布式持续电生理过程中仍然很大程度上未知的财富。