Nat Rev | 果蝇模型研究肿瘤-宿主相互作用
原创 珍奇 图灵基因 今天
收录于话题#前沿分子生物学机制
撰文：珍奇
IF=60.72
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亮点：
本文回顾了当前以果蝇为动物模型的肿瘤学研究，对果蝇体内肿瘤如何与微环境基质、循环先天免疫细胞和远处器官相互作用以影响疾病进展的相关研究成果进行了概述，并且讨论了肿瘤和宿主生理之间的相互调节作用，特别是“副肿瘤综合症”。果蝇模型简单的生理结构以及对于致死率的可研究性为揭示癌症的实际致死情况提供了新的机会。
多年来，关于驱动肿瘤生长机制的理解与癌症患者最终的死亡原因之间存在很大差距。虽然目前已经大量研究表明，肿瘤与周围非肿瘤细胞（或称为宿主细胞）之间的相互作用在死亡率和肿瘤发展过程中起着关键作用，但是对于其潜在的分子机制仍有很多未知，尤其是那些在肿瘤微环境之外起作用的机制。在果蝇模型中，有关于细胞自主生长调节的发现具有高影响力，尤其适合探索肿瘤- 宿主相互作用的奥秘。2021年8月13日，美国加州伯克利大学David Bilder团队于《Nature Reviews Cancer》杂志发表了一篇名为“Tumour–host interactions through the lens of Drosophila”的综述。该综述回顾了果蝇模型中有关肿瘤-宿主相互作用的相关研究，讨论了果蝇模型系统如何能揭示保守分子机制的原因，以及动物躯体是如何应对恶性生长情况的。
现代生物学的一个标志性胜利是癌症病因的破译。从肿瘤病毒的分离到癌基因和肿瘤抑制基因的发现，再到当代癌症基因组学，目前对驱动突变细胞恶性生长的遗传、表观遗传和信号变化有了详细的了解。尽管这些见解极大地改善了诊断并促进了合理疗法的发展，但它们对患者死亡率的影响比预期的要小。对主要致癌驱动因素进行药物治疗的困难，以及肿瘤异质性和化疗耐药性，都阻碍了对患者的治疗。在过去，对肿瘤细胞自主特征的了解不足也限制了研究进展。但目前已明确，癌症作为一种疾病，是伴随着患者体内经基因已改变的肿瘤细胞与野生型的周围细胞之间的分子对话出现的。其中，多种“癌症标志”反映了肿瘤微环境（TME）中的局部相互作用促进或抑制肿瘤生长和传播的关键机制。
近年来，癌症诱导患者生理系统变化的能力也逐渐被认为是癌症标志之一。肿瘤可导致远处器官活动发生强烈变化的效应可归为“副肿瘤综合征”。副肿瘤具有严重的病理后果，是许多癌症致死的重要因素。最常见的副肿瘤效应是癌症恶病质，即伴随晚期癌症病例出现的肌肉和脂肪组织损耗。恶病质和许多其他副肿瘤综合征的作用模式仍不明确，因此关于肿瘤通过损害患者器官系统以诱导死亡的机制还有很多有待研究。
为了探究肿瘤如何与正常组织相互作用以促进疾病进展和致死原因，研究者需要合适的动物模型。脊椎动物具有几乎相同的组织库、内分泌信号和代谢网络，但是由于其护理成本高、平均寿命短以及伦理反面的考量，它们无法用于大规模群体队列和基因筛选实验。因此在本篇综述中，果蝇模型可作为更好的替代方案。虽然果蝇缺乏与癌症相关哺乳动物解剖学的核心特征（例如封闭的循环系统和适应性免疫系统），但果蝇对人类的基因、分子机制、功能器官以及生物体生理方面都表现出显着的保守性。此外，关于正常果蝇生理、代谢、免疫和器官间交流的丰富知识为病理状况的研究提供了坚实的基础。生物信息检索结果显示， 90% 人类癌症基因组图谱在果蝇中都具有直系同源物。使用基因工程果蝇模型(GEFM)，可以在幼虫或成虫阶段的上皮组织中体内形成肿瘤；也可将肿瘤移植到成年宿主的腹部，即为同种异体移植模型。此外，还有类似于哺乳动物的恶性肿瘤模型以及“合作肿瘤”模型。
图1. 果蝇及人类相对应的器官系统。
肿瘤突变细胞与周围正常细胞的局部相互作用发生在肿瘤微环境（TME）中，TME 的物理和信号特征与健康组织中的有很大不同，是肿瘤细胞和远处器官相互交流进而导致恶性肿瘤重要因素。在癌症患者体内，除了各种浸润性适应性免疫细胞，几种 TME 细胞在肿瘤生长方面也发挥着重要作用。第一种类型是与新生肿瘤相邻的正常上皮细胞；第二种细胞类型是与癌症相关的成纤维细胞，它可以增强转化细胞的增殖特性并形成促转移或免疫抑制环境；第三种类型是内皮细胞，它们在新生血管形成过程中被募集到转化细胞中，以诱导肿瘤导向的血液供应，这也为肿瘤传播提供了途径。这些异型相互作用在果蝇肿瘤生长中都有一个相似过程。此外，非细胞 TME（细胞外基质）对果蝇肿瘤生长的影响还有待研究。
图2. 果蝇肿瘤微环境 (TME) 中的相互作用。
除了基质中的无蒂细胞，肿瘤还与循环免疫细胞进行广泛的相互作用。这里将强调了巨噬细胞的作用，先天免疫细胞在组织修复以及对病原体的初始反应中起着关键作用。在人类患者中，一些肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 具有促肿瘤的活性，包括促进侵袭和血管生成，而另一些则具有抑制肿瘤的作用，有助于免疫识别和随后转化细胞的执行。果蝇没有适应性免疫系统，但具有发育良好的先天免疫系统，这对于理解病原体检测的保守机制至关重要。最近的研究确定了果蝇先天免疫细胞的促癌作用，这些细胞涉及炎症信号传导，及通过向全身免疫效应器发出信号来抑制肿瘤的活性。
在人类中，与致死率最相关的肿瘤-宿主相互作用是转移。脊椎动物的转移是一个多步骤的过程，这涉及肿瘤细胞从原发部位的脱离、进出脉管系统，及继发部位的存活和增殖。虽然果蝇的开放循环系统不是研究血管内渗和外渗的最佳选择，但果蝇肿瘤细胞显示出明显的侵袭行为。肿瘤细胞失去极化结构，扩展其肌动蛋白细胞骨架网络并获得具有促迁移特征的间充质形态。但果蝇肿瘤的扩散方向不定，且取决于组织来源和环境：在神经肿瘤同种异体移植物中较高，在协同肿瘤幼虫中居中，在成年基因工程苍蝇模型GEFM 肠道（果蝇和其他昆虫肠道可自发形成肿瘤）中低但一致。
在 TME 之外，癌症可以引起全身性变化，这些变化表现在整个生物体的远处组织中，并统称为副肿瘤综合征。副肿瘤综合征本身并不促进肿瘤生长或转移，相反，它们是由具有影响远程器官能力的可扩散分子的肿瘤分泌引起的表观现象。这些分泌因子对果蝇和人类都有深远的影响，表1 列出了目前已知的果蝇致癌因子、它们的人类直系同源物以及它们对宿主生理的影响。
图3. 果蝇肿瘤的副肿瘤效应。
表1. 介导肿瘤-宿主相互作用的果蝇致癌因子
除了肿瘤对宿主组织的影响，全身生理学也是癌症疾病进展的关键调节因子。事实上，在研究人类癌症患者的众多挑战中，个体环境、合并症和肿瘤基因型之间复杂的相互作用显得尤为突出，如肥胖和饮食分别与炎症和肿瘤代谢息息相关。在果蝇模型中，逃避胰岛素抵抗可能是其肿瘤的常见特征，饮食（特别是代谢功能障碍）可以促进果蝇的肿瘤进展。此外，共生细菌的生态失调可以促进果蝇肠道肿瘤的产生，但迄今为止很少有关于感染和果蝇肿瘤进展之间相互作用的研究，也没有关于老年动物生理变化影响的研究。所有这些在果蝇系统中都是可行的，以上部分描述的方法可以揭示肿瘤自主、局部和副肿瘤效应的作用。
未来，研究肿瘤-宿主相互作用的领域已准备好以果蝇模型系统进行探索。除了分子和机制，果蝇研究还提供了关于动物如何对病理性“新器官”的生长做出反应的见解。例如，邻近的野生型上皮细胞、循环巨噬细胞、体液免疫诱导因子和全身细胞因子的抗肿瘤活性表明，即使在这种寿命较短的无脊椎动物中，进化也选择了多种有效机制来预防肿瘤的发生和形成。此外，从果蝇模型中得到数据支持了肿瘤防御是先天免疫系统的早期进化作用，而不是适应性病原体对抗细胞的后来共同选择的观点。最后，果蝇对损伤和癌症反应之间的相似性表明，Dvorak将肿瘤表述为“无法愈合的伤口”，也可以用于描述宿主反应的进化起源。
教授介绍：
David Bilder，美国加州伯克利大学细胞与发育生物学教授，其实验室主要通过使用果蝇中的正向遗传筛选作为切入点，研究控制上皮极性、细胞形状和组织形态发生的分子和机制。此外，他们还试图了解上皮组织如何促进对器官生长的适当控制，并对果蝇肿瘤抑制基因的分析后发现了一种联系，该基因代表了与人类癌症相关的一般原则。最后，他们使用果蝇癌症模型作为一个简单的系统来了解肿瘤实际的致死机制。
参考文献：
Bilder,D., Ong, K., Hsi, TC. et al. Tumour–hostinteractions through the lens of Drosophila. Nat Rev Cancer (2021). https://doi.org/10.1038/s41568-021-00387-5