制药企业GMP合规检查要点有哪些?

制药企业的GMP(Good Manufacturing Practices,良好生产规范)合规检查是确保药品生产安全、质量和合规性的关键环节。以下是制药企业GMP合规检查的关键要点:

组织与机构

1.组织机构图:检查组织机构图,确保它源自文件,并详细说明各个部门的职责和关系。

2.质量部设置:检查是否有独立的质量部门,并确保其参与所有质量活动和审核GMP文件。

3.关键人员职责:确保关键人员的职责明确完整,包括资历、经验、技能等,相关规定需要有文件支持。

4.企业负责人与实际负责人关系:检查企业负责人与实际负责人之间的关系是否清晰,并是否有授权。

5.训管理部门:检查培训管理部门的职责,年度培训计划、培训方案、记录、考核和跟踪情况。

6.卫生管理:检查卫生管理,包括人员更衣程序、健康体检、参观人员管理、工衣工服工鞋的编号、服装清洁记录。

厂房与设施

1.厂房与设施图纸:检查厂房、公用设施和固定设施的图纸。

2.布局图:检查生产区、仓储区、质量控制区的布局图。

3.设施清洁维护规程:确保存在设施清洁维护规程。

4.温度湿度控制:检查库房温度湿度控制情况,并确保其已进行验证。

5.防虫、防鼠措施:确认硬件措施和管理文件,防止害虫和害鼠的侵入。

6.人员进入控制:检查人员进入生产、贮存和质量控制区的情况,确保无关人员无法随意进出。

7.物流路线:关注物流路线,特别是在运输过程中的管理措施。

生产区

1.工艺流程图:确保有生产工艺流程图,并根据风险评估确定洁净级别、温度湿度和压差等要求。

2.环境检测报告:检查环境检测报告,确保符合要求。

3.产尘操作间:确保产尘操作间和原辅料称量室的设计,采取措施防止污染和交叉污染。

4.储存功能间:确认储存功能间是否满足物料在车间的暂存和流转需求。 

仓储区

1.库房布局图:检查库房布局图,包括特殊贮藏要求的物料存放方式。

2.物料接收、发放、发运区域:确保物料接收、发放和发运区域的设置符合规定。

3.不合格物料隔离:确认不合格物料和召回药品的隔离存放方式。

4.物料储存:检查物料储存情况,确保满足贮存条件。

5.来料取样:确认来料取样方式和管理规定。

化验室

1.布局图:检查微生物室和化验室的布局,最好与生产区分开。

2.样品管理:确认样品接收、处置、贮存区的管理。

3.仪器设备:检查仪器设备是否满足检验需求,是否定期校验,查看使用维护保养、清洁管理规程和记录。

4.化学试剂:确认化学试剂的贮存管理规程。 

设备

1.设备清单:检查设备清单。

2.设备采购和管理:确认设备采购、安装、确认、报废的记录和文件。

3.关键设备风险评估进行关键设备风险评估,特别关注可能影响药品质量的设备。

4.润滑剂和冷却剂管理:确保设备润滑剂和冷却剂的管理符合规定。

5.设备模具管理:确认设备模具的采购、验收、保管、维护、使用、发放和报废的管理规程和相关记录。

6.设备改造和维护:确认设备是否经过改造或大修,是否进行了确认和验证。

7.设备清洁管理:检查设备清洁操作规程记录,确保清洁效果经过风险评估和确认。

8.设备使用维护记录:确认设备的使用、维护和保养记录是否完整。

9.设备状态标识:检查设备状态标识和确认参数范围。

10.衡器、量具、仪表校验:确保衡器、量具和仪表的校验。

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图.设备维护(iStock)

制药用水

1.机组档案:检查机组相关档案,包括设计安装图纸。

2.工艺用水流向图:检查工艺用水流向图,确保没有盲管。

3.电导率控制:确认工艺用水的电导率控制指标。

4.水质监测规定:检查原水和制药用水的水质监测规定和记录。

5.纯化水管道:检查纯化水管道的清洗、消毒、维护保养规程和相关记录。

6.纯化水系统风险评估:确保纯化水系统的风险评估记录,包括偏差和变更情况。

7.纯化水系统验证:确认纯化水系统的验证情况。

空调系统

1.机组档案:检查机组相关档案,包括设计安装图纸。

2.空调系统图纸:确认空调系统的送风图、回风图和直排图。

3.日常监测:检查空调系统的日常监测情况。

4.空调系统监测规定: 保空调系统监测规定和相关记录。

5.清洗、消毒、维护保养规程:检查空调系统的清洗、消毒、维护保养规程和记录。

6.空调系统风险评估:确保空调系统的风险评估记录,包括偏差和变更情况。

7.空调系统验证:确认空调系统的验证情况。

物料

1.原辅料质量标准:检查原辅料的质量标准。

2.印字油墨:检查印字油墨是否符合食用级要求。

3.物料操作规程:确认物料的接收、贮存、发放、使用和发运的操作规程及记录。

4.物料取样:确认物料取样方式,包括取样证、检验报告和放行单。

5.进口药材:确认是否存在进口药材相关批件。

6.外包装标识:检查外包装标识是否符合相关规定,包括中药饮片标识、中间体标识、有效期和贮存条件。

7.物料贮存管理:检查物料贮存管理情况,包括待验品、不合格品和合格品的物理隔离。

8.特殊要求物料:确认特殊要求的物料如何储存,如易串味中药饮片、阴凉储存的中药饮片、易燃易爆物料的储存。

9.库房布局:检查库房布局,确保防蚊等措施到位,需要有布局图。

10.标识和账物卡:确保物料标识齐全准确,账物卡与实际物料情况相符。

供应商审计与评估

1.供应商审计与评估规程:确认供应商审计与评估管理规程的存在。

2.合格供应商名单:确认合格供应商名单的维护。

3.供应商审计与分级:检查供应商审计与分级管理,确保有风险评估。

4.厂家和经销商授权:确认生产厂家和经销商的授权文件。

5.审计记录与报告:确认审计记录和审计报告的详细性。

6.质量保证协议:检查质量保证协议,确保责任明确。 

回收

1.回收操作规程和记录:检查回收操作规程和记录,包括回收数量和处理流程。

2.回收定义:确保对回收的定义理解正确。

返工产品的管理

1.返工产品管理规程:确认返工产品管理规程的存在。

2.返工产品审批:检查返工产品审批是否完整。

3.返工产品生产记录:确认返工产品的生产记录。

4.风险评估和稳定性考察:确认对返工产品的风险评估和稳定性考察。

5.返工的定义:确保对返工的定义理解正确。 

确认与验证

1.验证总计划:检查验证总计划的制定。

2.确认与验证范围:确认确认与验证的范围和程度经过风险评估确定。

3.设施和设备确认:确认厂房、设施、设备、检验仪器变更后的确认,并保持验证状态。

4.设备清洁验证:确认设备的清洁验证方案和报告。

5.关键设备消毒或灭菌验证: 确认关键设备的消毒或灭菌验证。

6.生产工艺验证:确认三批生产工艺验证情况。 

生产管理

1.生产许可证和批件:确认生产许可证、生产批件、生产工艺和质量标准的存在。

2.批生产指令和记录:检查批生产指令、批包装指令、批生产记录和批包装记录。

3.关键工艺参数和生产处方:确认关键工艺参数和生产处方与批件一致。

4.工艺规程和SOP的一致性:检查工艺规程与SOP的一致性。

5.实际操作和参数控制:确认实际操作能力和参数的控制能力。

6.防污染措施:检查防止混淆、污染和差错的控制措施。

7.特殊产品粉尘控制:确认对特殊产品粉尘的控制,包括除尘设施和现场效果。

8.清场和设备管理:检查清场情况、人员控制、环境控制、摸具管理和设备日志。

9.设备和物料变更:确认影响产品质量的设备和物料变更是否经过确认或验证。

10.整体布局和人员配备:确认整体布局和人员配备是否满足生产要求。 

质量控制实验室

1.人员资格:检查实验室人员是否符合要求。

2.取样人员授权:确认取样人员的授权方式,是否有授权书。

3.仪器设备管理:检查仪器设备能否满足品种检验需求,是否经过校验。查看仪器使用维护保养、清洁管理规程和记录。

4.仪器设备清单:确认仪器设备清单,包括检验量计算设备是否满足需求。

5.标准品和对照品管理:检查标准品和对照品的管理规程,包括来源和领用记录。

6.质量标准:确认质量标准的齐全性和受控性,如中国药典。

7.检验操作规程和SOP检查检验操作规程和SOP相关记录是否制定。

8.检验方法验证:确认检验方法验证管理规程、报告和记录。

9.系统适应性检查:检查高效液相色谱、气相色谱、红外光谱等系统的适应性检查,包括验证或确认报告记录。

10.取样管理:检查取样管理,包括样品的保管、发放、使用,以及检验用的空白记录的控制。

11.检验数据超标管理:确认检验数据结果超标的管理,是否有相关SOP。

12.留样管理和稳定性考察:检查留样管理规程,以及稳定性考察情况,包括年度计划、考察方案、考察批次和检验周期。

13.剧毒和特殊试剂管理:检查剧毒及有特殊要求的试剂的管理。

14.培养基适用性实验:确认培养基适用性实验,检验记录应能反应出培养基的批号。

15.有机溶剂残留:检查中药提取过程中有机溶剂残留限度是否在质量标准中有规定。

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图.制药实验室(iStock)

变更管理

1.变更控制规程:检查变更控制管理规程,确保对原则、分类和程序有明确规定。

2.变更后评估:确认变更后评估管理及评估记录。

3.返工和重新加工评估:检查返工和重新加工的评估、审核和批准,以及对验证和稳定性的影响。

4. OOS调查控制:检查OOS调查控制系统。

偏差处理

1.偏差处理规程和SOP规程和SOP的遵守。

2.偏差相关记录:偏差报告、调查、处理、纠正记录。 

纠正措施

1.纠正措施启动:启动程序。

2.纠正措施关联性:与偏差问题的关系。

3.风险评估:纠正措施和预防措施的风险评估。 

产品质量回顾

1.回顾规程和SOP回顾分析管理规程和SOP。

2.产品评审:至少每年一次的产品评审,包括相关报告。 

投诉与不良反应

1.不良反应监测:报告和监测制度。

2.投诉管理规程和记录:规程、SOP和相关记录。

3.评价、调查、处理记录:投诉问题的评估、调查和处理记录。

4.定期评估报告:定期投诉评估分析报告。 

委托生产

1.合同内容和批准:合同内容、质量责任、批准。

2.物料和生产管理:物料管理、生产管理、记录。

3.受托方评估和管理规定:受托方评估、中间体管理规定。 

委托检验

1.委托检验合同:合同内容和责任。

2. 管理文件和SOP管理文件和SOP。

3.委托批件:国家局或省局批件。

4.委托方监督:委托方评估和监督记录。

5.委托检验报告:报告完整性和红章确认。 

产品发运和召回

1.发运规程:产品发运管理规程。

2.销售记录:销售记录详细信息。

3.输措施:破损和污染预防措施,尤其是冷链。

4.召回管理规程:召回规程和报告。

5.召回记录:召回记录。

6.模拟召回:应急演练是否进行。

 

以上是制药企业GMP合规检查的关键要点,这些要点涵盖了制药企业生产、质量控制、设备、物料、文档管理等多个方面,有助于确保药品的质量和安全。具体的要求可能因国家和地区的法规而有所不同,建议根据当地法规和GMP标准进行详细的合规检查。

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