计算机药物设计---分子对接--薛定谔--AUTODOCK等案例解析

生物分子互作基础
1.生物分子互作用研究方法
1.1蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理
1.2 分子对接研究生物分子相互作用
1.3 蛋白蛋白对接研究分子相互作用
蛋白数据库 1. PDB 数据库介绍
1.1 PDB蛋白数据库功能
1.2 PDB蛋白数据可获取资源
1.3 PDB蛋白数据库对药物研发的重要性
2.PDB 数据库的使用
2.1 靶点蛋白结构类型、数据解读及下载
2.2 靶点蛋白结构序列下载
2.3 靶点蛋白背景分析及相关数据资源获取途径
2.4 批量下载蛋白晶体结构
蛋白结构分析
1. Pymol 软件介绍
1.1 软件安装及初始设置
1.2 基本知识介绍（如氢键等）
2.Pymol 软件使用
2.1蛋白小分子相互作用图解
2.2 蛋白蛋白相互作用图解
2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示
2.4蛋白及小分子结构叠加及比对
2.5绘相互作用力
2.6 Pymol动画制作
3.实例讲解与练习：
（1）尼洛替尼与靶点的相互作用，列出相互作用的氨基酸，并导出结合模式图
（2）制作结合口袋表面图
（3）Bcr/Abl靶点的PDB结构叠合
（4）制作蛋白相互作用动画
（5）针对ACE2和新冠病毒Spike的蛋白晶体复合物，制作蛋白-蛋白相互作用图

Cartoon Surface Surface of binding site

                                   图一：Pymol 软件制作蛋白表面图

同源建模

1. 同源建模原理介绍
   1.1 同源建模的功能及使用场景
   1.2 同源建模的方法

2. Swiss-Model 同源建模；
   2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）
   2.2 蛋白序列比对
   2.3 蛋白模板选择
   2.4 蛋白模型搭建
   2.5 模型评价（蛋白拉曼图）
   2.6 蛋白模型优化
   

                                           图二：最佳模型结果Spike: Model_03
   

3.实例讲解与练习：用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根据相应参数和方法评价模型
小分子构建 1. ChemDraw软件介绍
1.1小分子结构构建
1.2 小分子理化性质（如分子量、clogP等）计算
2.实例讲解与练习：分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子

小分子化合物库
1. 小分子数据库
1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等数据库介绍及使用
1.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用
生物分子互作用Ⅰ
Autodock 1.分子对接基础
1.1分子对接原理及对接软件介绍
2. 分子对接软件（Autodock或薛定谔) 使用
2.1半柔性对接
2.1.1 小分子配体优化准备
2.1.2 蛋白受体优化及坐标文件准备
2.1.3 蛋白受体格点计算
2.1.4 半柔性对接计算
2.2对接结果评价
2.2.1 晶体结构构象进行对比
2.2.2 能量角度评价对接结果
2.2.3 聚类分析评价对接结果
2.2.4 最优结合构象的选择
2.2.5 已知活性化合物对接结果比较

图三：PDB 1IEP
3.实例讲解与练习：针对1IEP完成半柔性对接、柔性对接
虚拟筛选 2.3柔性对接
2.3.1 小分子配体优化准备
2.3.2 蛋白受体优化及坐标文件准备
2.3.3 蛋白受体格点计算
2.3.4 柔性对接计算
2.3.5 柔性对接结果评价
2.3.6 半柔性对接与柔性对接比较与选择
3**. 分子对接用于虚拟筛选（Autodock或薛定谔）**
3.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示
3.2 靶点蛋白选择
3.3化合物库获取
3.4虚拟筛选
3.5 结果分析（打分值、能量及相互作用分析）
3.实例讲解与练习：对1IEP晶体复合物完成虚拟筛选，并对结果进行分析
答疑 针对前两天学习问题的答疑
生物分子互作用II
ZDOCK 1.预测蛋白-蛋白相互作用（ZDOCK）
1.1 受体和配体蛋白前期优化准备
1.2 载入受体和配体分子
1.3蛋白蛋白相互作用对接位点设定
1.4蛋白蛋白对接结果分析与解读
2.实例讲解与练习：ZDOCK模拟2019-nCoV的spike蛋白6VXX和ACE2蛋白晶体结构的相互作用

图四：Spike-ACE2和ZDOCK results的比较
构效关系分析

1. 3D-QSAR模型构建（Sybyl软件）
   1.1 小分子构建
   1.2 创建小分子数据库
   1.3 小分子加电荷及能量优化
   1.4 分子活性构象确定及叠合
   1.5 创建3D-QSAR模型
   1.6 CoMFA和CoMSIA模型构建
   1.7 测试集验证模型
   1.8模型参数分析
   1.9模型等势图分析
   1.10 3D-QSAR模型指导药物设计
2. 实例讲解与练习：搜集Imatinib或Bcr/Abl同靶点抑制剂小分子的类似物结构及其活性值，分别构建COMFA与COMSIA模型，并调整参数，获得最佳预测模型
   基于碎片药物设计
   1.基于碎片药物设计（MOE软件）
   1.1基于碎片的药物设计与发现
   1.2 基于碎片化合物库构建
   1.2.1 骨架替换
   1.2.2 碎片连接
   1.2.3 碎片生长
   1.3 基于药效团的化合物库生成
   1.4 基于蛋白结合口袋的化合物库生成
   1.5 基于分子描述符的化合物库生成
   1.6 基于BREED规则的化合物库构建
   1.7 基于碎片的化合物库筛选
   

图五：生成小配体碎片库
2. 实例讲解与练习：利用碎片替换、碎片链接、碎片生长以及BREED对晶体复合物中的小配体进行碎片化合物的生成，并对结果进行分析

分子动力学模拟

1. 分子动力学模拟简介
   1.1 分子动力学基本原理
   1.2 分子动力学模拟在药物设计中的作用