2022-03-07

NAT REV | 工程化IL-2用于自身免疫和癌症免疫治疗

原创 榴莲不酥 图灵基因 

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：榴莲不酥

IF=60.716

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亮点：

白细胞介素2（IL-2）是一种在T细胞生物学的各个方面都发挥作用的细胞因子，IL-2生物制剂的临床前研究将很快揭示工程化的IL-2生物制剂是否能够利用IL-2受体途径作为自身免疫或者癌症的有效单一疗法或联合疗法。

 

2022年2月25日，在Nature Reviews Immunology上发表了一篇“Engineering IL-2 for immunotherapy of autoimmunity and cancer”的综述，根据临床前模型和临床试验的结果详细讨论了工程化的IL-2生物制剂作为免疫治疗剂的潜力。

IL-2的T细胞生长因子活性的临床前研究导致这种细胞因子成为近30年前美国食品和药物管理局批准用于治疗癌症的第一种免疫疗法。从那时起，人们了解到IL-2除了通过作用于效应T细胞和记忆T细胞促进免疫外，还通过调节性T细胞（Treg细胞）调节耐受性的重要作用。IL-2研究史上的另一个关键是了解了IL-2与其三方受体结合的晶体结构，这刺激了细胞类型选择性工程化IL-2产品的开发。这些新的IL-2类似物靶向Treg细胞以对抗自身免疫和炎症性疾病中失调的免疫系统，或者靶向效应T细胞、记忆T细胞和自然杀伤细胞以增强其抗肿瘤反应。IL-2生物制剂在临床前研究中已被证明是有效的，目前正在对一些生物制剂进行临床评估。

研究团队首先简要介绍了IL-2-IL-2R系统。IL-2是一种多效性细胞因子，主要由CD4+ 常规T细胞在通过T细胞受体和CD28共刺激的信号激活后分泌。CD8+ T细胞、NK细胞、自然杀伤T（NKT）细胞和树突状细胞也产生IL-2，但数量较少。IL-2通过与IL-2R结合来调节免疫反应。高亲和力IL-2R三个亚基组成。三聚体高亲和力IL-2R主要由Treg细胞、新激活的CD4+ 和CD8+ 效应T细胞、一些NK细胞和NKT细胞以及2组固有淋巴样细胞（ILC2s）表达。中等亲和力的IL-2R仅由两条链组成，CD122和CD132，主要存在于CD8+ 记忆T细胞和大多数NK细胞。IL-2与IL-2R结合的直接后果是通过CD122和CD132激活效应T细胞和NK细胞中的JAK1-JAK3-STAT5、PI3K-mTOR1和MAPK通路。由于大量的PI3K拮抗剂PTEN30，JAK1-JAK3-STAT5通路在Treg细胞中占主导地位。IL-2R信号传导的重要结果是转录诱导支持效应T细胞、Treg细胞、NK细胞和ILC2s细胞增殖的基因。这些细胞中的IL-2R信号也决定了它们的功能活动。图一：高亲和力和中等亲和力IL-2R的淋巴样细胞表达。

接下来讲述了IL-2-IL-2R的相互作用和结构。了解IL-2与不同IL-2R亚单位的结合动力学对于开发细胞类型，选择IL-2类似物至关重要。IL-2以低亲和力与CD25结合，但这种结合是短暂的，具有非常快的开关速率。CD122和CD132分别以低于CD25的亲和力结合IL-2。然而在细胞膜中，IL-2R亚单位的数量相对较高，CD25会瞬时结合少量的IL-2形成二元复合物，而二元复合物又以顺式有效呈给CD122和CD132，形成稳定的IL-2-CD25-CD122-CD132四元复合物，代表高亲和力IL-2R。缺乏CD25的情况下，高浓度的IL-2直接结合形成代表中间亲和力IL-2R的IL-2-CD122-CD132三元复合物。通过IL-2-CD25或仅通过IL-2稳定CD122-CD132复合物对于启动IL-2R信号至关重要。四元IL-2-IL-2R复合物的晶体结构进一步强化了这一模型。一些IL-2类似物通过在单克隆抗体或CD25的背景下显示IL-2来模拟这一机制，其方式是只暴露CD122和CD132的IL-2结合位点，以选择性地刺激CD8+ 记忆T细胞和NK细胞，后者表达高水平的IL-2二聚体中间亲和力IL-2R的量。或者IL-2与CD122和CD132的结合位点可以被掩蔽，以支持与CD25以及Treg细胞和活化效应T细胞上的高亲和力IL-2R的相互作用。图二：IL-2和IL-2R亚基之间的相互作用以及对其结合至关重要的残基。

对三聚体高亲和力IL-2R具有选择性的工程化IL-2蛋白是基于CD25的独特贡献。这些工程化的IL-2类似物具有靶向Treg细胞、新激活的效应T细胞或其他表达三聚体IL-2R的细胞的潜力。它们选择性地靶向Treg细胞，因为Treg细胞比其他细胞表达更高水平的CD25。

工程化IL-2的早期努力集中于通过融合到其他蛋白质或特异性抗体来延长其半衰期，以将IL-2靶向特定部位如肿瘤。开发具有高亲和力和中等亲和力IL-2R选择性的IL-2变体通常需要减少IL-2与CD122的相互作用或CD25亚单位。此类工程化IL-2蛋白主要有四类：IL-2互斥蛋白、聚乙二醇化IL-2、IL-2-抗IL-2免疫复合物和IL-2-CD25融合蛋白。IL-2互斥体对二聚体IL-2R具有选择性，IL-2互斥体包含氨基酸突变，可改变IL-2与其三条受体链之间的相互作用。聚乙二醇化的IL-2 NKTR-214平均有六个聚乙二醇基团连接到位于或靠近IL-2的CD25界面的赖氨酸残基上，使其选择性偏向于中间亲和受体。而IL-2-抗IL-2单克隆抗体免疫复合物可以作为单独的实体存在，这些实体在给药前预先复合，或者可以设计为连接的分子。图三中显示了IL-2与小鼠和人类单克隆抗体复合的结构存在差异。IL-2-CD25融合蛋白通过短氨基酸连接子与IL-2以线性或重排方式共价连接，分别产生对高亲和力或中等亲和力受体的选择性。与CD25结合的野生型IL-2与循环排列的IL-2-CD25的IL-2-IL-2R融合蛋白ALKS的晶体结构比较，同时应该注意到野生型和ALKS循环排列的IL-2氨基和羧基末端的变化。IL-2-CD25反式二聚体模型，其中IL-2的C端与CD25的N端相连。同时他们注意到IL-2上CD122和CD132的结合区域隐藏在反式二聚体中，使其无法与中等亲和力的IL-2R反应。图三：选定的工程化IL-2化合物的结构模型。

研究团队表示，在未来几年中将进一步了解工程化的IL-2生物制剂是否会为癌症和自身免疫患者带来新的治疗方法，以及这些工程化IL-2类似物中哪些在临床上最有效，以期达到更好的治疗效果。

作者介绍

RosmelyHernandez博士是AlexMarson实验室的一名新博士后学者。在迈阿密大学米勒医学院取得微生物学和免疫学博士学位。几年来她一直在关注Marson实验室在基因组免疫学方面的工作，在完成博士学位后，Hernandez开始致力于将免疫学与基因组工具结合起来以便设计出更好的癌症免疫疗法。目前的她主要的研究项目是在Marson实验室专注于开发更有效的T细胞疗法来治疗癌症患者。在她的博士论文中，她致力于使用一种新型的白细胞介素2来增强T细胞对癌症疫苗的反应。她将把Marson实验室提供的机会与之前的背景相结合，以确定如何利用相同的分子来设计更有效的T细胞疗法。

参考文献

HernandezR, Põder J, LaPorte K M, et al. Engineering IL-2 for immunotherapy ofautoimmunity and cancer[J]. Nature Reviews Immunology, 2022: 1-15.