2022-06-12

Gen Med | 数字孪生多网络模型可以帮助个性化治疗、生物标志物和药物发现

原创 图灵基因 图灵基因 2022-06-12 15:27 发表于江苏

收录于合集#前沿生物大数据分析

一个国际研究团队已经开发出先进的计算机模型，即“数字双胞胎”，可以识别动态基因组和细胞组范围内的疾病相关细胞随时间的变化。这项研究旨在改善诊断和治疗，发表在《Genome Medicine》上，强调了疾病的复杂性以及在正确的时间使用正确的治疗方法的必要性。由Linköping大学和卡罗琳斯卡研究所（Karolinska Institutet）的Mikael Benson博士领导的科学家们报告了一种模型的开发，该模型可用于识别花粉热中最重要的疾病蛋白。

研究人员在他们发表的题为“A dynamic single cell‑based framework for digital twins to prioritize disease genes and drug targets”的论文中总结道，“我们建议，我们的框架允许组织和优先考虑UR（上游调节因子）基因用于生物标记物和药物发现。这可能具有深远的临床意义，包括识别用于个性化治疗的生物标志物、新的候选药物以及药物组合的时间依赖性个性化处方。”

对于一些复杂的疾病，药物治疗可能对40-70%的患者无效。但为什么药物对某些人有效，而对其他人无效？一个原因是，疾病很少是由一个容易治疗的单一故障引起的。正如作者指出的那样，“对复杂疾病（例如过敏和自身免疫）中致病机制的表征和优先排序具有挑战性，因为每种疾病都可能涉及多种细胞类型中数千个基因的表达改变。”此外，疾病过程往往会长期演变，因此治疗时机也很重要。“最复杂的是，在疾病过程的不同时间点，这些改变可能会有所不同。”该团队继续说，“所以我们往往直到症状出现才意识到疾病的发展，因此往往延误诊断和治疗，这可能导致医疗效果不足。”

作者接着说，数字双胞胎最初是在工程领域开发的，目的是对飞机或城市等复杂系统进行计算建模。“已提出医学对应物，即患者的数字双胞胎，作为整合与人类疾病相关的广泛数据的解决方案，以改进预测、预防和治疗。”医学数字双胞胎的例子已经存在，包括基于呼吸机测量模拟肺功能的人工肺，以及基于连续血糖测量优化1型糖尿病患者胰岛素治疗的人工胰腺。然而，正如作者所指出的，这些只是早期的例子，并且“为了诊断和治疗目的，需要在动态细胞组和全基因组范围内表征、组织和优先考虑分子变化的解决方案。”

在他们最新报告的研究中，研究人员旨在通过构建在不同时间点改变多种细胞类型的基因相互作用的计算疾病模型，弥合疾病复杂性与医疗保健之间的差距。长期目标是将此类计算模型开发成个体患者疾病的数字双胞胎，可用于定制药物以进行个性化治疗。理想情况下，每对双胞胎都可以在计算机上匹配并使用数千种药物进行治疗，然后才能开始对患者进行实际治疗。“从广义上讲，数字双胞胎被定义为一种计算机模型，它通过不断接收和集成来自物理双胞胎的数据来提供物理实体的最新数字表示，将映射、监控和控制现实世界实体的技术结合在一起。”该团队指出。

在他们的研究中，研究人员首先开发了构建季节性过敏性鼻炎（SAR，或花粉热）患者数字双胞胎的方法。他们使用单细胞RNA测序来确定从花粉热患者身上分离出来并用花粉进行激发的数千个个体外周血单个核细胞（PMBC）的所有基因活性。由于基因和细胞类型之间的这些相互作用可能在同一患者的不同时间点之间有所不同，研究人员在用花粉刺激白细胞前后的不同时间点测量了基因活性。该研究包括来自16名SAR患者和14名没有花粉热的对照志愿者的样本。样本是在花粉季节以外采集的，当时SAR参与者没有症状。

“在这里，我们旨在通过对SAR患者的过敏原激发的PBMC进行时间序列scRNA-seq分析来应对这些挑战。”他们写道，“这种方法可能最适合模拟复杂疾病过程的动态，因为环境触发因素（花粉过敏原）是已知的，并且在患者无症状的花粉季节之外不存在。因此，可以通过在花粉季节之外用标准剂量的过敏原刺激SAR患者的PBMC，在体外模拟特定的反应过程。”

为了构建所有数据的计算机模型，研究人员使用了网络分析。网络可以用来描述和分析复杂系统。例如，可以根据球员之间的传球将足球队作为一个网络进行分析。在整场比赛中传球次数最多的球员可能是该网络中最重要的球员。类似的原理被应用于构建计算机模型或“双胞胎”，以及识别最重要的疾病蛋白质。

作者总结了他们的方法，写道：“这些细胞的时间序列单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据用于在细胞类型之间分子相互作用的每个时间点构建多细胞网络模型（MNM）。我们假设可以在早期时间点追踪MNM中细胞类型之间预测的分子相互作用以找到UR基因。我们对MNM进行了生物信息学和功能研究，以开发一个可扩展的框架来优先考虑UR基因。”

他们的分析表明，多种蛋白质和信号级联在季节性过敏中很重要，而且在不同的细胞类型和疾病的不同阶段，这些蛋白质和信号级联有很大差异。“我们基于scRNA-seq的SAR时间序列MNM显示了数千个跨多种细胞类型的差异表达基因（DEG），这些基因在不同时间点之间有所不同。”该团队表示。“在每个MNM中，我们发现多个UR基因分散在不同的细胞类型中，而不是单一的UR基因。”Benson补充说，“我们可以看到，这些是在疾病的不同阶段发生的极其复杂的变化。不同时间点之间的差异意味着你必须在正确的时间用正确的药物治疗患者。”

最后，研究人员确定了花粉热双胞胎模型中最重要的蛋白质。他们表明，在细胞实验中抑制这种称为PDGF-BB的蛋白质比使用针对另一种蛋白质IL-4的已知过敏药物更有效。

该研究还表明，所开发的方法可能有助于在正确的时间对其他免疫性疾病，如风湿或炎症性肠病进行正确的治疗。作者总结道，“我们提出时间序列MNM为建模和分析数字双胞胎中细胞组和全基因组变化的动态提供了一种可扩展的策略。”