6+孟德尔随机化。

今天给同学们分享一篇孟德尔随机化的生信文章“Association between biological aging and lung cancer risk: Cohort study and Mendelian randomization analysis”，这篇文章于2023年1月19日发表在iScience期刊上，影响因子为6.107。

癌症是全世界癌症死亡的主要原因，预计2020年新增癌症病例220万，死亡180万。除吸烟外，衰老是癌症风险的最重要决定因素之一。虽然每个人都在变老，但衰老的发生率是不均匀的，人与人之间衰老速度的差异主要表现为生物衰老和疾病易感性的差异。因此，单凭年龄不足以反映生物衰老的状态。

1. PhenoAgeAccel与肺癌风险的关系

图1A显示，在随访期间，癌症患者的PhenoAgeAccel高于非癌症患者。在校正时间年龄和其他协变量后，PhenoAgeAccel每5年增加与癌症风险增加31%相关（危险比（HR）=1.31，95%置信区间（CI）：1.26–1.37，p<0.001）。Ptrend<0.001时，PhenoAgeAccel的肺癌风险从十分之一增加到十分之一（图1B）。图1C显示，与生物学上较年轻的组相比，生物学上较年长的组患癌症的风险更高（HR=1.62，95%CI:1.46-1.80，p<0.001）。此外，与低加速老化参与者相比，中度加速老化组和高加速老化组的参与者患癌症的风险更高，HR分别为1.42（95%CI:1.21-1.67，p<0.001）和2.24（95%CI=1.88-2.66，p<0.01）（图1D）。亚组分析表明，PhenoAgeAccel和癌症风险之间的显著剂量反应趋势在不同组织学类型的癌症中是一致的。根据显示，在男性中观察到比女性更强的关联，在以前/现在的吸烟者中观察到比从不吸烟更强的关联。在敏感性分析中，排除协变量不完全的个体和随访前两年内发生癌症事件的个体，以及竞争性死亡风险下的个体，这些结果是可靠的。进一步调整额外吸烟相关信息或其他生活方式因素，PhenoAgeAccel仍与肺癌风险呈正相关。

图1 PhenoAgeAccel的分布及其与癌症的关系

2. PhenoAgeAccel提供了独立于年龄预测癌症的额外信息

然后，作者使用速率推进期（RAP）评估了PhenoAgeAccel对早产癌症发病率的影响。生物年龄较大的组与生物年龄较小的组相比，预计其患癌症的风险提高约4.51年（RAP 95%CI:3.49-5.53）。例如，一名50岁的生物年龄较大的参与者与一名54岁的生物年纪较小的参与者几乎具有相同的癌症风险。亚组分析还表明，PhenoAgeAccel与癌症风险之间的关联在不同年龄组是一致的。这些发现表明，PhenoAgeAccel独立于时间年龄，可以提供生物老化与癌症风险之间关系的额外信息。此外，作者观察到，与PhenoAgeAccel水平较低的同龄人相比，PhenoAgeAccel浓度较高的参与者5年患癌症的绝对风险更高（图2A）。此外，在基本模型（按时间顺序的年龄和吸烟状态）中加入PhenoAgeAccel可以提高预测性能（图2B）。

图2 PhenoAgeAccel可以为肺癌风险评估提供更多信息

3. PhenoAgeAccel与遗传风险的共同影响

构建了PRS，并在作者的数据集中与癌症风险显著相关。与低遗传风险参与者相比，高遗传风险参与者的多变量HR为1.48（95%CI，1.32-1.66，p<0.001）。此外，PRS和PhenoAgeAccel之间存在弱相关性（r=0.08）。当将PhenoAgeAccel与遗传风险相结合时，作者观察到PhenoAgeAccel和PRS对癌症发展的联合作用。具体而言，与低遗传风险和生物学年龄较小的参与者相比，高遗传风险和生物年龄较大的参与者患癌症的风险更高（HR=2.42，95%CI:2.01-2.90，p<0.001），癌症发生率提前8.16年（RAP 95%CI:6.37-9.95）（图3）。敏感性分析中发现了类似的联合影响，而PhenoAgeAccel和PRS之间没有相互作用。

图3 根据生物老化和遗传类别划分的癌症发病风险和比率推进期

4. PhenoAgeAccel与肺癌风险的因果关系

为了进一步证实PhenoAgeAccel与肺癌风险之间的关系，作者使用PhenoAgeAccel的基因变体作为工具进行MR分析。在去除径向MR图确定的异常值后，既没有观察到异质性（p=0.204），也没有观察到不平衡多效性（MR-PRESSO全局测试的p=0.198）。基于其余82个遗传变异，作者发现遗传预测的PhenoAgeAccel与肺癌风险相关（IVW方法：OR=1.02，95%CI:1.00-1.04，p=0.041）。在根据组织病理学类型进行的亚组分析中，MR分析表明，PhenoAgeAccel与小细胞肺癌（IVW:OR=1.06，95%CI:1.01-1.12，p=0.013）和鳞癌（IVW:OR=1.07，95%CI：1.04-1.10，p<0.001）的风险增加有因果关系。Leave-on-out敏感性分析也显示出类似的结果。

总结

总的来说，这项使用观察性和孟德尔随机化分析的研究表明，PhenoAgeAccel（临床测量的生物老化）与癌症风险增加有关。PhenoAgeAccel与年龄无关，可以为肺癌风险评估提供更多信息。作者的研究结果表明，PhenoAgeAccel是潜在的癌症风险生物标记物。此外，生物老化和遗传风险共同导致了癌症的发生。未来的研究需要验证生物老化和PRS在癌症风险评估中的联合应用。