MC：m6A相关lncRNA组织特异性

m6A是癌症研究的热点，而今天小编要和大家分享的是今年一月份发表在Molecular Cancer（IF:15.302）杂志上的关于泛癌中m6 A相关长非编码RNA的文章。

组织中升高的m6A相关长非编码RNA的泛癌表达特征及临床意义

一、文章背景

m6A作为一种关键的RNA修饰，在癌症的发生发展中发挥着重要作用。同时，研究已经发现m6A存在于多种非编码RNA中，如microRNAs和长非编码RNA (lncRNAs)。其中lncRNA包含了大量的RNA转录本，是基因表达的关键调控因子，而且lncRNA的调控效果与空间表达密切相关，其调控异常往往影响癌症的发展和进展。基于这些原因，对lncRNA在组织或癌症中的空间表达进行全局刻画，可以提高对lncRNA功能的理解。然而，目前对m6A修饰在lncRNA中的分布和功能，特别是在组织中升高的(tissue-elevated, TE) lncRNA作用仍缺乏了解。因此，在这篇研究中，作者系统地刻画了m6A相关TE lncRNA在组织和癌症类型中的分布和临床意义。

二、研究的主要内容

1、TE lncRNA与跨组织的m6A修饰相关

作者首先在包括HBM2.0、HPA、GTEx及FANTOM在内的4个数据资源的LncRNA Spatial Atlas（LncSpA）检索38个正常组织中的TE lncRNA（图1a），结果在GTEx、HPA、HBM2.0和FANTOM5作者分别得到9837、13337、10718和74767个TE lncRNA。在图1b中可以观察到大脑和睾丸组织中TE lncRNA的数量高于其他组织。接下来，作者将所有m6A修饰峰映射到lncRNA上，在组织中识别出约511-1600个由m6A调控的lncRNA。接下来，作者评估了m6A修饰TE lncRNA在人体组织中的比例，发现脑组织中m6A修饰的TE lncRNA比例最高（图1d），也可以观察到在4个数据资源中，大约14.89-19.20%的TE lncRNA在脑组织中是m6 A修饰的，此外也发现虽然睾丸组织中TE lncRNA的数量较多，但m6A修饰的TE lncRNA所占比例较小。接下来，作者比较了来自不同数据资源的m6A修饰TE lncRNA组织间交集，评估了来自不同资源的两个组织的Simpson指数。作者在不同来源的相同组织中观察到了高度相关性(图1e)，这表明m6A修饰TE lncRNA在不同资源中具有保守性。接着为了研究m6A修饰TE lncRNA的潜在组织特异性，作者计算了m6A修饰TE lncRNA和非TE lncRNA在每个组织中的比例。可以发现在大多数组织中，这两种lncRNA没有显著差异，这与在蛋白编码基因中观察到的情况一致。然而，脑组织中m6A修饰TE lncRNA的比例明显高于非TE lncRNA（图1f）。作者也探索了组织中lncRNA的m6A峰值数量，发现lncRMA中的m6A峰大部分出现在脑组织中。综上所述，这些结果表明TE lncRNA与m6A的跨组织修饰相关，并且在脑组织中比在其他组织中更容易受到m6A的调控。

图1 人体组织中m6A修饰TE lncRNA

2.TE lncRNA和m6A调控因子的共表达网络

由于m6A修饰的调控效果主要由包括reader、writer及eraser在内的调控子决定。而TE lncRNA的变异在多大程度上归因于m6A调控子的表达，目前尚不清楚。因此，接下来作者试图分析m6A修饰TE lncRNA的表达与调控子之间的相关性，作者在4种资源中发现了860个TE lncRNA和20个m6A调控子之间的4862种相关性，且TE lncRNA的数量与四种资源中包括AC091878.1、LINC00854和AC007879.5这在内的m6A调控子的表达相关。相反，作者计算了与每个m6A调控子相关的TE lncRNA的数量，发现TE lncRNA数量增多与IGF2BP1、METTL3和VIRMA的表达相关。作者也发现了几个已经在文献中得到验证的TE lncRNA-regulator对。以PVT1为例，作者发现其表达与YTHDF2显著相关，而已经有证据表明，YTHDF2与PVT1相互作用，YTHDF2在PVT1的稳定性中起着关键作用。此外，也有研究发现SOX2-OT在癌症中发挥致癌作用，其在四个数据资源中都被识别为脑组织中的TE lncRNA，作者发现它的表达与HNRNPA2B1相关。也有研究表明SOX2-OT可以通过miR-146b-5p/HNRNPA2B1通路调控癌症的增殖和转移。研究还发现KCNK15 AS1与ALKBH5显著相关，而ALKBH5已经被证明可以通过去甲基化lncRNA KCNK15-AS1来抑制癌症。综上所述，这些结果表明，m6A修饰TE lncRNA部分受到m6A调控子的调控。

3.m6A修饰TE lncRNA与肿瘤预后的关系

由于lncRNA已被确定为适合癌症患者分类的生物标志物。接下来，作者研究了m6A修饰TE lncRNA的表达与患者生存的关系。作者首先手动将人类组织中的m6A修饰位点映射到癌症类型，并在16种癌症中识别出104-621个TE lncRNA(图2a)。可以发现基于TE lncRNA的交集，起源组织相似的癌症聚集在一起，如LGG和GBM、COAD和READ。此外，在不同癌症类型中识别出了m6A修饰TE lncRNA的数量，从3个到105个不等。接下来，作者探索了高水平lncRNA和低水平lncRNA患者之间的生存差异，并跨癌症类型识别了83个保护性的和18个危险的m6A修饰TE lncRNA。此外，作者发现28个m6A修饰的TE lncRNA在癌症患者中表达明显高于健康对照组，8个m6A修饰的TE lncRNA表达明显低于健康对照组。有两个m6A修饰的TE lncRNA(F11- AS1和LINC01018)在肝细胞癌患者中明显低于对照组，且这些低表达与较差的生存率相关(图2b-e)。而F11-AS1可通过与microRNA-211-5p结合调节NR1I3，抑制肝细胞癌进展。作者还发现，在LGG和GBM中，m6A修饰的MIR325HG表达较低与患者生存期较差相关(图2f-g)。这些结果表明这些TE lncRNA在癌症中可能是潜在的肿瘤抑制因子。接下来作者尝试确定F11-AS1, LINC01018和MIR325HG的功能。作者对癌症患者进行了基因集富集分析(GSEA)，发现这些m6A修饰的lncRNA参与了一系列与癌症标志物相关的功能，如DNA修复和上皮间充质转化通路。总之，所有这些结果表明m6A修饰TE lncRNA与疾病风险之间存在联系。

图2 m6A修饰TE lncRNA与不同癌症类型的临床关系

三、结论

这篇研究证明了m6A修饰在TE lncRNA中的普遍存在于组织和癌症类型中。m6A修饰TE lncRNA的表达水平与m6A调控因子的活性显著相关。因此，整合这样的m6A数据来识别潜在的lncRNA生物标志物在癌症中也是很有前景的。综上所述，我们可以了解到文章并不一定需要多复杂高深的算法，选对角度才更重要，这种m6A与lncRNA结合分析的思路我们可以借鉴。

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