(1)Vitamin D,More than just vitamin: 维生素D信号维持肠道先天免疫和肠道微生物群:代谢综合征和NAFLD的潜在干预

来自文章:Vitamin D signaling maintains intestinal innate immunity and gut microbiota: potential intervention for metabolic syndrome and NAFLD 

综述:

1. 缺乏阳光暴露,居住在北纬地区,饮食中维生素D不足是代谢综合征(METS)、2型糖尿病(T2D)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的常见疾病,这意味着潜在的因果关系和潜在的机制。

2. 大肠中有大量的微生物,但小肠中的细菌数量最少,这表明位于小肠远端的门控系统可能会抑制细菌移位到小肠维生素D受体(VDR)在小肠远端高表达,维生素D信号在该区域促进天然免疫,包括潘氏细胞表达β-防御素,维持肠道紧密连接。


正文:

1. 维生素D已成为一种微量营养素,许多国家建议每天摄入10-20μg(400-800IU)

2. 人体内维生素D状态的测定通常是通过测量血浆25(OH)D3(骨化二醇)来评估的。25(OH)D3的半衰期为~3wk,而生物活性成分1,25(OH)2(骨化三醇)Vd不稳定,半衰期以小时为单位

3. 维生素D缺乏或不足的定义是一个有争议的问题;但血浆25(OH)VD3水平在50-75nM通常被认为是一种健康的情况

4. 维生素D缺乏(血浆25OHVD3在25-50 nM)和缺乏(25OHVD3<25 nM)在世界范围内是一种普遍性的趋势。(在全球范围内超过十亿人)

5. 作为对UVB暴露的响应,通过光催化反应,7-脱氧基-胆固醇的环被打断并转化为第二类固醇,如胆钙醇或维生素D3。据估计,在阳光直射下20分钟可以合成400-800IU的VD3

6. 强化牛奶或含有维生素D的食物,如鱼和蛋黄,是维生素D的主要来源在阳光下,植物中可以产生一种等量的类固醇,例如蘑菇,称为维生素D2(麦角钙化醇),它的生物学功能与VD3没有什么区别。

7. 骨化三醇在人体内需要5~8h的时间进行代谢,通过第二甾体(CYP24A1)-24位的羟基化,然后氧化成维生素D酸在尿中排泄。

8. 骨化三醇与类固醇激素类似,主要通过维生素D受体(VDR)承担其生物学功能,VDR是一种典型的核受体和转录因子,它与称为维生素D反应元件(VDRE)的特定DNA反应元件结合,用于全基因组水平的基因表达和表观遗传学决定。

VD在人体内的通路与作用

9. 维生素D缺乏的患病率与2型糖尿病(T2D)、代谢综合征(METS)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率重叠。代谢性疾病,包括肥胖、T2D、METS和NAFLD,通常有共同的病因基础,如全身炎症、胰岛素抵抗、心血管疾病和肝脏脂肪变性。

10. 在欧洲前瞻性调查中对9671例T2D病例进行的队列研究发现,血浆总25(OH)D水平与T2D的发病率呈负相关。一项来自美国的横断面研究发现,1,25(OH)2D(n=1048)和25(OH)D(n=2096)浓度之间存在显著的负相关关系,它们的甘油三酯水平较高,高密度脂蛋白水平较低。

11. 2003-2006年国家健康和营养检查调查的一份报告得出结论,较高的25(OH)D和膳食维生素D摄入量与代谢综合征患病率的降低有关

12. 一项针对4364名绝经后韩国妇女的研究表明,血清25(OH)D水平升高与血压升高、血浆中甘油三酯升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低的发生率低相关

13. 维生素D水平与青少年肥胖和T2D呈负相关

14. 在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中,低25(OH)维生素D水平与NAFLD的存在有关,而VDR在肝脏中的表达与肝脏组织学严重程度呈负相关

15. 一项经活检证实的NAFLD研究发现,血清25OHD3水平和VDR基因单核苷酸多态性(SNP)与肝纤维化的严重程度显著且独立相关

16. 虽然临床调查和试验有时会给出相互矛盾的结果,但基于动物研究的实验模型清楚地证明了维生素D信号在生理功能中的关键作用,而不仅仅是它在钙和磷稳态中的作用。需要更多精心设计的人体研究和试验


VD与MetS、T2D以及NAFLD的相关临床研究

17. 维生素D可以抑制炎症和Th1(CD4+细胞)反应

18. 维生素D代谢产物1,25(OH)2VD3可抑制辅助性T细胞(Th1),增强Th2细胞反应。降低Th17细胞的分化    ,使得叉头盒蛋白3(FOXP3)、调节性T(Treg)细胞和T调节型1(TR1)细胞相互上调

19. 1,25(OH)2VD3抑制B细胞的增殖和向抗体分泌细胞的分化

20. 1,25(OH)2VD3通过抑制树突状细胞成熟抑制Th1细胞的功能(见Basic中的另外一篇文章有所提到)

21. 维生素D作为免疫佐剂通过激活Toll样受体(TLR)抑制巨噬细胞中生长的结核分枝杆菌

22. 肠道维生素D3缺乏组小鼠组织中炎性细胞浸润增加,TNF-γ、IL-1β、IL-6、TGF-β、IL-17A、IL-17F等炎性介质基因转录水平显著升高,抗菌肽REG3γ也升高

23. 一项研究证实了维生素D对LPS(内毒素)刺激的人血单核细胞炎症反应的抑制作用,并注意到1,25OH2D3和25OHD3均通过诱导单核/巨噬细胞MAPK磷酸酶-1(MKP-1)并剂量依赖性地抑制LPS诱导的p38磷酸化

24. 肠道对食物抗原和微生物的口服免疫耐受是由肠道免疫介导的,而肠道免疫在一定程度上是由肠道相关淋巴组织中的外周粘膜iTregcell(诱导T调节细胞)和耐受性抗原提呈细胞介导的,这种免疫耐受在一定程度上是由肠道相关淋巴组织中的iTregcell(诱导T调节细胞)和耐受性抗原提呈细胞介导的。

25. 临床研究进一步证实了VD在免疫耐受中的作用,在这些临床研究中,给受试者提供大剂量的VD补充剂促进了外周Treg的产生

26. 肠粘膜屏障通过其物理、生化和免疫机制构成肠道的第一道屏障。首先,粘液将水解的肠腔内容物从肠上皮中分离出来粘液由杯状细胞(G细胞)分泌的高度糖基化的水凝胶(粘蛋白)组成。这种粘液还起到分子润滑剂的作用防止大的食物颗粒伤害上皮细胞层,同时允许小分子通过粘蛋白2编码基因MUC2在其近端启动子中含有VDRE顺式元件,而膳食中维生素D的缺乏下调了MUC2的表达和粘液衬里的破坏

(VDR在第一层肠道屏障中所发挥的作用1——促进mucus的分泌,减少对于上皮细胞层的损坏,减少粘液损坏)

在动物模型中,发现VD信号调节粘蛋白基因的表达,膳食维生素D缺乏导致粘液受损和通透性增加。

肠上皮细胞外侧的紧密连接对先天免疫至关重要。

在动物模型上的研究已经证明,维生素D缺乏,无论是饮食中缺乏VD还是VDR基因敲除(KO),都可以显著下调粘蛋白基因以及紧密连接基因,如ZO1,occludin和claudin

(VDR在第一层肠道屏障中所发挥的作用2——上调紧密连接基因,对肠道上皮细胞的先天免疫发挥重要作用)

在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎模型中,VDRKO小鼠比野生型小鼠(43只)更容易受到肠道损伤。体外细胞培养表明,骨化三醇可促进紧密连接,改善细菌内毒素渗透的不通透性(从而减少内毒素的损害,通过加强上皮细胞的紧密连接的特性)。


慢性肝病患者经常发现肠道细菌移位到肝脏,部分原因是肠道屏障的丧失。(肠道细菌转移导致的慢性肝病的原因,肠道屏障)

在大鼠肝病模型的基础上,发现1,25(OH)2D3可通过增加肠紧密连接蛋白的表达和屏障排斥而改善肝硬化。    


27. 肠道是维生素D靶向组织的活性部位,而25OHVD-1α-羟基化的关键酶Cyp27B1在肠道中表达,提示VD信号对常驻免疫和肠上皮细胞有潜在的旁分泌作用。

28. 动物研究表明,维生素D缺乏改变了肠粘膜防御,加了对轮齿柠檬酸杆菌诱导的结肠炎的易感性

29. 一项研究表明 → 在抗原暴露的同时添加1,25(OH)2D3 → 增强抗原特异性IgA反应 → 激活高尔特组织中的淋巴细胞。

天然淋巴样细胞(ILC)对肠道的保护性免疫和粘膜屏障至关重要,研究表明维生素D受体信号调节肠道ILC3。(具有抗菌的作用)

VDR缺失导致稳定状态的结肠ILC3种群减少,并削弱了轮状柠檬酸杆菌感染后ILC3的反应,导致肠道细菌生长和小鼠死亡率大幅增加。

30.  模式识别受体(PRR,pattern recognition receptors)是一组位于细胞膜或细胞内的感受器蛋白,它们识别微生物共有的成分。(能够识别外来微生物

-天然免疫细胞(包括树突状细胞(DC)、巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞和小肠上皮细胞)的PRR可以识别两类靶向成分:

(1)来自外来微生物或抗原的病原体相关分子模式(PAMPs,pathogen-associated molecular patterns)

(2)来自宿主受损或死亡成分的损伤相关分子模式(DAMP,damage-associated molecular patterns)。

-PRR超家族包括:

1)TLR,定位于细胞膜或细胞质;(主要的)

2)胞液受体,如NOD样受体和RIG(维甲酸诱导基因)样受体;

3)分泌成熟IL-1的炎症体。和IL-18(思考抑制Th1细胞的分化)。维生素D信号被发现抑制PRR的表达,以防止宿主对组织稳态的过度免疫反应



维生素D控制肠道免疫和微生物区系

31. 维生素D促进潘氏细胞防御素抑制小肠微生物生长

-肠道天然免疫的一个显著功能是产生抗菌肽(Amps),它可以直接抑制或杀死小肠腔内的微生物

-在小肠中,位于Lieberkühn隐窝底部的Paneth潘氏细胞(PC)是肠腔分泌抗菌成分的主要来源,包括α-防御素、溶菌酶和磷脂酶A2。

-潘氏细胞仅见于整个肠上皮,与近端相比,远端小肠中的PC数量较多。

-大多数由天然免疫细胞(如中性粒细胞和NK细胞)产生的防御素肽以内分泌方式分泌到血液中,而潘氏细胞(Paneth Cell)产生的β-防御素5(DEFA5)和β-防御素6(DEFA6)(对小鼠来说是隐含的)则只分泌到小肠的管腔内(区别的,针对的肠道免疫)

-防御素是一种3-4 kDa的小分子保守的两亲性多肽,富含阳离子和疏水氨基酸残基。

-在潘氏细胞中,前防御素被基质金属蛋白酶-7(MMP7)蛋白水解处理和激活。

-在感知细菌抗原时,潘氏细胞可以迅速释放防御素。

-缺乏VD,降低基质金属蛋白酶7和β-防御素5在Paneth细胞中的表达与肠道生物失调

32.自噬对于潘氏细胞感觉细菌入侵和分泌抗菌肽是必不可少的。一项研究发现,维生素D通过诱导自噬来控制抗菌肽(cathelicidin)的表达,这是一种具有直接抗菌活性的蛋白质

33. MMP7 KO小鼠,可能缺乏β-防御素的成熟和激活,产生了相反的结果(MMP7能够负责防御素的蛋白水解和激活(见31.))

-共同证明了潘氏细胞中的β-防御素在维持肠道优生性方面的关键作用。同样,在肥胖受试者中也发现潘氏细胞特异性防御素的表达受损


34.PRRS还启动抗原特异性适应性免疫反应和炎症介质的释放

35. 既有膜结合型PRR,包括Tolllike受体(TLRs)和C型凝集素受体(CLRs),也有细胞质PRRs,如NOD样受体(NLRs)和Rig-I样受体(RLRs)

-体外研究表明,骨化三醇降低了TLR诱导的细胞因子的产生,并增强了NOD2配体胞壁二肽(MDP)诱导的细胞因子水平。

-骨化三醇可抑制Mo-D-TLR诱导的细胞因子,但NOD2共刺激可使IL-10和IL-23升高

36. 骨化三醇被发现能刺激原代培养的人单核细胞和上皮细胞表达NOD2/CARD15/IBD1基因和蛋白,而NOD2在炎症性肠病中经常下调

-研究表明,骨化三醇可以通过诱导细胞内IKK途径抑制剂I KABA B来抑制TLR4介导的炎症反应(降低其诱导的细胞因子的产生)

37. 维生素D通过表观遗传重塑调节肠道生理

-大约3%的小鼠和人类基因组受到维生素D信号的直接或间接调控

-VDR作为异源二聚体,以视黄酸X受体(RXR,retinoid X receptor )作为VDR/RXR,可直接与靶基因启动子区域的特定基因组序列结合,称为维生素D反应元件(VDRE),可进一步招募转录因子、共转录因子或共抑制因子来激活或抑制特定基因的转录

-VDR与特定基因结合的性质取决于细胞类型及其现有的表观遗传密码,即染色质修饰,如甲基化和乙酰化。

-VD-VDR结合也可能影响局部表观遗传模型,可能导致多种后果,如细胞周期、免疫功能、细胞增殖和分化、生长调节和肿瘤抑制。

38.VDR和组蛋白修饰酶可能参与不同表观遗传调控的靶基因的乙酰化、去乙酰化、甲基化和去甲基化

-维生素D改变DNA甲基化和组蛋白修饰的状态,导致肿瘤抑制因子的激活和癌基因的抑制

-此外,维生素D还能激活抑制肿瘤的miRNAs的表达,这有助于抑制肿瘤的活性(比较少提及)

39. 维生素D能激活抑制肿瘤的miRNAs的表达,这有助于抑制肿瘤的活性

-表观遗传学研究表明,1,25(OH)2D3可在全基因组水平上调控数千个基因,1,25(OH)2D3激活后可检测到约2,000~8,000个VDR结合位点,且与细胞类型有关。

-大量的VDR持续结合在染色质中,独立于1,25(OH)2D3结合

-有报道表明,1,25(OH)2D3是如何通过靶基因远端区域的多个增强子调控转录的。

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