2022-06-27

Nature | 破译免疫肽组揭示新的肿瘤抗原

原创 存在一棵树 图灵基因 2022-06-27 09:00 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学技术

撰文：存在一棵树

IF= 49.962

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亮点：

开发了一种新的基因工程小鼠模型，其可从体内细胞中特异性纯化免疫肽组，并发现免疫肽组可反映肿瘤进化过程中细胞身份的丧失，且表明癌症特异性抗原呈递不是由 RNA丰度或翻译效率的变化驱动。

2022年5月13日，美国科赫综合癌症研究所的Tyler Jacks教授在《Nature》上发表了一篇名为“Deciphering the immunopeptidome in vivo reveals new tumour antigens”的文章。本文介绍了一种反卷积方法，即基于条件自回归的反卷积，它可将来自单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 的细胞类型特异性表达信息与跨组织位置的细胞类型组成对应。

癌症的免疫监测需要在主要组织相容性复合物I类(MHC-I)分子上呈递肽抗原，但是目前对 MHC-I 相关肽（统称为免疫肽组）进行分析的方法仅限于大量肿瘤裂解物或体外研究，这限制了我们对体内抗原呈递的癌症特异性模式的理解。

如图1所示，本文团队通过在小鼠 MHC-I 基因 ( H2-K1 ) 中设计了一个可诱导的亲和标签，并将该等位基因靶向Kras LSL-G12D/+ Trp53 fl/fl小鼠模型，从而开发了一种新的基因工程小鼠模型KP/K b Strep 小鼠，使其能够在体内从本地胰腺导管腺癌和肺腺癌 (LUAD)中精确分离 MHC-I 肽。

为验证该系统，团队对源自健康肺（Normal-Ab）、肺肿瘤（Tumour-Ab）和 KP/K b Strep 小鼠（Tumour-Strep）样本的肽进行比较，发现了438 种对肿瘤具有特异性的肽，其中246 种已用传统方法证明，另外192 种为Tumour-Strep 样本特异性肽，表明 MHC-I肽的细胞特异性分离可提供更多的免疫肽组。

接下来团队评估了体内免疫肽组是否可对天然组织微环境中的特定细胞身份或细胞状态进行鉴定，并将源自Normal-Ab、Tumour-Ab、Tumour-Strep 肽的基因特征与来自健康小鼠肺的 scRNA-seq 数据进行匹配分析。

如图2所示，从早期、中期和晚期肿瘤中分离的 MHC-I 肽与在正常 AT2 细胞或肺组织中的肽进行比较，表明肿瘤免疫肽组逐渐偏离正常，AT2表型逐渐被其他细胞表型所替代；且发现随着肿瘤的进化，观察到肽特征也会发生相关的动态变化，表明KP/K b Strep系统可捕获受细胞进化和体内微环境影响的癌细胞的抗原呈递过程。

团队利用KP/K b Strep 模型中评估了新的肿瘤抗原，其中发现了135 种肽在LUAD中被反复呈递，推定为非突变肿瘤特异性抗原 (TSA)；另外在非肺组织上发现147 种肽，推定为肿瘤相关抗原（TAA）。如图3所示，为了评估这两类抗原的免疫原性，该团队用合并的肽疫苗(三种 TSA，五种 TAA)使用骨髓来源的树突状细胞给小鼠接种疫苗，干扰素 -γ (IFNγ)酶联免疫吸附斑(ELISPOT)测定来自对照和接种小鼠揭示了三种免疫原性肽。

如图3所示，对该小鼠模型鉴定的表位进行系统研究可能会发现额外的免疫原性表位，如在接种疫苗的荷瘤小鼠而不是对照小鼠的肺组织中识别源自 TAA PRDM15 (SVAHFINL)的肽，表明与体外或计算机方法相比，体内细胞特异性免疫肽组学提供了细胞特异性和组织特异性呈递模式并可以更准确地识别潜在抗原。

综上所述，本文揭示了体内肿瘤免疫肽的重要作用，可促进对具体情况下的抗原呈现的进一步研究，并提高了对肿瘤-免疫相互作用的理解；同时也建立了一种多功能工具，可以在健康和疾病中以高分辨率检测抗原呈递机制。

教授介绍

Tyler Jacks，目前担任麻省理工学院的David H. Koch生物学教授。他在哈佛大学获得生物学学士学位；加州大学旧金山分校获得博士学位，并与诺贝尔奖获得者Harold Varmus一起接受培训；后在怀特黑德研究所与罗伯特·温伯格（Robert Weinberg）一起获得博士后奖学金后，并于1992年加入麻省理工学院； 2001年到2021年，杰克斯教授担任麻省理工学院癌症研究中心及其继任者科赫研究所所长；1994年至2021年担任霍华德休斯医学研究所研究员，之后辞职担任突破癌症基金会主席。Jacks实验室专注于开发构建和表征人类癌症GEMM的新方法，目前已经进入了肿瘤免疫学的新兴领域，利用GEMM来了解免疫系统与癌症之间的相互作用，利用这些模型为研究抗肿瘤免疫反应如何塑造肿瘤基因表达，以及肿瘤规避机制如何促进晚期疾病的发展。

参考文献

Jaeger, Alex M et al. “Deciphering the immunopeptidome in vivo reveals new tumour antigens.” Nature, 10.1038/s41586-022-04839-2. 15 Jun. 2022.