统计教程｜PASS实现完全随机设计两样本率比较时优效性检验样本含量估计

在药物临床试验中，对于一个新研发的试验药，通常具有某方面的优势，如给药方便、耐受性较好，毒性较低或价格便宜等等，一般需要与阳性药或安慰剂对照进行优效性试验以比较其真正的疗效和安全性，来判断其上市的利益风险。

以T代表试验组，以C代表对照组，当其主要疗效指标为二分类变量时，根据主要疗效指标的效果类型（数值越大表明疗效越好的指标为高优指标，如，常见指标临床有效率我们期望越大越好，就是高优指标）和低优指标（数值越小表明疗效越好的指标为低优指标，如死亡率我们希望越小越好，其就是低优指标），其主要的假设检验表述为：

（1）当主要指标为高优指标：

​（2）当主要指标为低优指标：

​πC、πT分别为对照组和试验组的有效率；Δ（Δ＞0）为优效性界值。

这是一种在检验水准α下进行的单侧检验。原假设（H0）的含义可以理解为：试验组（T）的干预效果不比对照组好。备择假设（H1）的含义可以理解为：试验组与对照组相比，其干预效果的差异超过优效界值Δ，可以认为试验组效果优于对照组。

优效性试验样本含量的估计

由于研究设计、主要研究指标的性质和目标的不同，其计算样本含量的公式有所不同。当主要评价指标为二分类变量且为 高优指标时，两样本率比较时优效性检验的样本含量估计主要计算公式：

当两组样本例数相等时：

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当两组样本例数不等时：

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公式中nC和nT分别代表对照和试验组所需的样本含量；πT代表试验组的总体率，πC代表对照组的总体率值，当总体率未知时常用实际观察到的试验组样本率（pT）和对照组样本率（pC）的估计值代替来总体率的πT和πC；ε为试验组与阳性对照组的两组率之差（ε=πT-πC），通常用估计出的两组率的实际差值

（pT-pC）代替；Δ表示具有临床意义的优效界值；Z1-α表示标准正态分布的第1-α分位数或单侧α界值，Z1-β表示标准正态分布的第1-β分位数或单侧β界值，Z1-α和Z1-β均可通过查阅Z值表获得。

本节将主要讲解采用PASS15软件实现成组设计、两样本率比较时优效性试验的样本所需的样本含量估计方法。

例：某药厂欲开展一项新药临床试验研究新型药品A的治疗足癣的作用，与标准阳性对照药对比。以第四周停药时的临床治愈率主要疗效指标，采用优效性试验评价该新药A是否优于阳性对照药，试验组与对照组的样本比例为1：1，根据文献得知试验药A的4周临床治愈率为95%，阳性对照药为80%，取α=0.05，β=0.2，界值为10%，问每组各需要多少病例？

解析：本例是个临床优效性研究，主要结局指标是临床治愈 率，是二分类变量，且为高优指标；本研究的目的是当两样本含量相等、进行两样本率比较时，优效性检验所需的样本含量估计。根据题目我们知道了五个参数：①两样本有效率PT=0.95，PC=0.80；②两样本率之差ε=PT-PC=0.15；③本研究指标为高优指标，故优效界值Δ=10%；④α=0.05；⑤检验效能（1-β）=0.8。

PASS软件样本含量估算的具体步骤：

01 PASS主菜单进入样本含量估算设置界面：

打开PASS15软件，①点击Superiority by a Margin菜单并双击或其前面的“＋”展开子菜单栏；→②点击 Proportions菜单；→③点击 Superiority by a Margin Tests for the Difference Between Two Proportions→弹出Superiority by a Margin Tests for the Difference Between Two Proportions对话框进入两样本率比较时优效性检验所需要的样本含量估计界面，详见操作示意图（图1）。

（或①点击Proportions菜单并双击或其前面的“＋”展开子菜单栏；→②点击Two Independent Proportions菜单并双击或其前面的“＋”展开子菜单栏→③点击Superiority by a Margin→④点击Superiority by a Margin Tests for the Difference Between Two Proportions → 弹出 Superiority by a Margin Tests for the Difference Between Two Proportions对话框进入样本量估算界面）

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02 PASS样本含量估算参数设置：

①Solve For：Sample Size，首先说明我们本次所求的结果为样本含量；→②Power Calculation Method：Normal Approximation，指定采用“正态近似法”计算检验效能（本次主要计算样本含量，与本次研究关系不大）；→③Alternative hypothesis：One-Sided（H1：D1>D0），选“One-Sided（H1：D1>D0）”说明进行单侧检验，且该指标类型“高优”指标（当该指标为高优指标优效界值为正值；选“One-Sided（H1：D10，说明试验有效率＞对照组；→⑫P2（Group2 Proportion）：0.80，对照组事件发生率即有效率P2=PC=0.80；→⑬点击Calculate按钮，完成两样本率比较、优效性检验的样本含量估算，详见操作示意图（图2）。

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03 PASS样本含量估算结果：

由图3可知，PASS软件给出的结果主要有：样本含量估算的结果、相关参考文献、样本量估算报告中出现各名词的定义、对计算结果的总结描述以及假定脱落率为20%时所需的样本含量估计结果和其各名词的相关定义。

由于脱落率不同研究结果各不相同，故本次不看脱落率为20%的相关结果。从结果可知，按1：1比例安排试验组和对照组，每组需要样本514例病人，总共需要1028例（和R以及公式计算的结果一致）。