PI3K/AKT/mTOR通路是一种细胞内信号通路，在细胞循环控制中起着关键作用。PI3K的磷化激活AKT，调节几个下游分子，包括mTOR。几个因素可能构成激活 PI3K/AKT/mTOR 信号通路，如 EGF、shh、IGF-1、胰岛素和 CaM。另一方面，PTEN、GSK3B
和HB9是通路的抑制剂。在许多癌症，包括HCC，PI3K/AKT/mTOR通路是过度活跃的，从而减少凋亡和促进细胞增殖。
PI3K/AKT/mTOR通路的激活是HCC的一个常见特征，在HCC的40%-50%的受访者中都有报道。路径激活可以通过几个不同的机制实现。在0%-2%的患者中观察到PIK3CA的激活突变，在3%-8%的患者中观察到TSC1或TSC2的灭活突变。此外，在1%-3%的氟氯烃中，已发现PTEN的同源删除。但是，一些激活 PI3K/AKT/mTOR 信号的氟氯烃在通路中没有遗传变化。建议间接激活上游胰岛素生长因子通路，作为活跃PI3K/AKT/mTOR通路的替代机制。
RAS/RAF/MAPK通路的基因变化也与HCC的发展有关，尽管很少见。激活RAS家族基因的突变（例如KRAS，NRAS）是罕见的（+lt;2%）。 更常见的是RP6SKA3中的灭活突变，RS抑制剂RSK2的编码，在2%-9%的HCC中识别。 RSK2位于MAPK的下游，是RAS信号的负调节器。停用 RSK2 会破坏负反馈回路，导致 RAS 通路的构成激活