癌症治疗有力武器——PI3K抑制剂介绍及竞品概览

20世纪70年代以来，癌症一直是困扰着人类生存的几大难题之一。随着生命科学的不断进步，靶向治疗成了当前最新普及的手段。大量研究结果显示，在肿瘤治愈靶向研究的道路上，PI3K-AKT-mTOR途径的抑制剂对肿瘤的治疗具有非常重要的作用。从下图中我们可以仔细看看这个信号通路的全貌。

Pan-PI3K抑制剂目前抑制四种PI3K亚型，即PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kγ和PI3Kδ。这些化合物具有广谱活性，但也具有脱靶风险和毒性。目前，除了copanlisib之外，由于活动问题或安全性问题，没有批准panPI3K抑制剂用于临床。

PI3Kα是PI3K的四个亚基之一，在PI3K途径中起重要作用。目前，一些抑制剂已进入临床试验阶段。Alpelisib由诺华公司开发，目前正在进行临床III期研究，主要用于治疗乳腺癌。其他PI3Kα抑制剂也已进入临床试验阶段，Takeda的TAK-117和Roche的GDC-0077/RG6114将成为Alpelisib的强有力竞争对手。

用于治疗PTEN实体瘤的PI3Kβ抑制剂GSK2636771目前正在进行临床试验I/IIaFTIH研究。另一种PI3Kβ抑制剂SAR260301正在研究治疗各种晚期实体瘤。药代动力学表明SAR260301在体内迅速排泄，不能用作长效抑制剂。

PI3Kγ抑制剂不仅具有抗肿瘤活性，还可增加免疫检查点抑制剂的活性，恢复肿瘤细胞对免疫细胞的敏感性。IPI（R）549是单独使用或与免疫检查点抑制剂nivolumab组合使用的口服PI3Kγ抑制剂，用于治疗多种癌症或黑素瘤。

PI3Kδ在B细胞信号传导中起重要作用，并在多种恶性血液病中起重要作用。PI3Kδ选择性抑制剂idelalisib已被批准用于与利妥昔单抗联合治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。Duvelisib是另一种高效PI3Kgamma和PI3Kdelta抑制剂，已进入III期临床试验阶段。

AKT，也称为蛋白激酶B（PKB），是一类属于AGC激酶家族的丝氨酸/苏氨酸激酶，与PKA（蛋白激酶A）和PKC（蛋白激酶C）具有高度同源性。AKT包含三种亚型：AKT1，AKT2和AKT3，每种都具有独特的功能和表达谱。AKT具有许多影响mTORC1活性的结合位点，mTORC1又调节下游PI3K-AKT-mTOR信号传导途径。

MK2206具有抑制AKT1和AKT2的活性，并且具有较少抑制AKT3的活性。临床研究发现，该药对晚期实体瘤无明显反应;在乳腺癌研究中，MK2206可以改善患者的CR率。Miransertib是另一种AKT抑制剂，它在多种实体瘤中的作用正在研究中。ARQ751是下一代变构Pan-AKT抑制剂和Miransertib之间的主要差异，并且已对各种实体瘤进行剂量研究。

mTOR是丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶，具有两种蛋白质复合物亚型，mTORC1和mTORC2。mTOR途径是哺乳动物代谢调节的骨干，并且参与多种细胞和组织的生理活动。mTORC1的激活导致其下游途径PI3K和AKT增加蛋白质，脂质和核苷酸合成，减少细胞自噬；mTORC2还通过调节下游激酶延长细胞寿命。mTOR抑制剂主要包括变构mTOR抑制剂（AllostericmTOR抑制剂）和mTOR激酶抑制剂（mTOR激酶抑制剂）。

Temsirolimus是变构mTOR抑制剂雷帕霉素的前药，其与FKBP-12蛋白结合并形成抑制mTOR控制的细胞分裂的蛋白质-药物复合物，导致肿瘤细胞生长停滞在G1期。依维莫司是另一种雷帕霉素衍生物，其在2009年被美国FDA批准。该药物可用于治疗多种癌症，包括晚期肾细胞癌，绝经后乳腺癌，胰腺神经内分泌肿瘤等。

而mTOR激酶抑制剂可以阻止mTORC1抑制剂对AKT活化的反馈调节，因此，这些药物比mTORC1抑制剂具有更强的抑制作用。

目前，全球已列出三种PI3K抑制剂，即吉利德的Idelalisib，Bayer的Copanlisib和今年9月刚刚批准用于治疗淋巴瘤的Duvelisib。共有46种PI3K抑制剂已进入临床阶段且有效（正在进行中），如下图所示：

PI3K/Akt/mTOR信号通路是细胞存活的重要途径之一，在促进细胞生长，增殖，细胞运动，侵袭，抑制细胞凋亡和促进血管生成方面发挥重要作用。已显示PI3K是潜在的肿瘤药物靶标，并且抗肿瘤治疗前景良好。同时，双靶抑制剂（如PI3K/mTOR）近年来已成为研究的热点，并且相信它们将在不久的将来进入全球抗癌药物市场。