2022-11-10

Nat Meth | AI通过单细胞数据发现组织显微解剖结构

原创 存在一棵树 图灵基因 2022-11-10 10:53 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学技术

撰文：存在一棵树

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亮点：

开发了一种无监督学习模型，UTAG，该方法将细胞表型的信息与细胞的物理距离结合起来，以准确识别健康组织和患病组织中器官特异性的显微解剖结构模式。

2022年10月31日，美国纽约康奈尔医学院André F. Rendeiro与Olivier Elemento教授联合在《Nature Methods》上发表了“Unsupervised discovery of tissue architecture in multiplexed imaging” 的文章。本文将UTAG应用于健康和疾病状态的组织成像，显示它可以检测人体组织中的更高级别的结构，量化健康组织和患病组织之间的结构差异，并揭示器官组织尺度上的结构模式。

多路成像和空间转录组学等技术的最新发展使得可以直接观察完整组织中的细胞表型和细胞相互作用。虽然这些技术提供了组织中细胞异质性的高度分辨率视图，但它们是以细胞为中心的组织视图，未能揭示组织结构和组织特异性生理学的组织原理。但是了解器官组织的高层次模式对于建立细胞表型和器官特异性组织生理学之间的关系至关重要。

为了解决这一问题，本文团队开发了一种无监督深度学习模型，UTAG，其可在没有人类干预的情况下对组织结构进行成像并定量。如图1所示，该方法适用于通过高度复用的单细胞成像数据和多路空间平台收集的天然组织背景下的细胞图像；其核心是通过对图像中每个细胞的表型和位置信息两个矩阵进行组合，以产生编码空间聚集的表型信息的新特征空间，这些新特征可以聚集成表型和空间相关的细胞区域。表型信息矩阵(特征矩阵)是每个细胞的基因或蛋白质丰度或形态的数字矩阵，每个细胞的位置信息通过二值化和标准化生成细胞之间的物理分布图。

该团队首先在健康的肺组织图像上测试了 UTAG，在肺的显微解剖结构域内观察到的细胞类型丰度和相互作用关系，提供了健康人体肺组织结构的特征图。这里将 UTAG 应用于来自三个供体肺标本的26个高度复杂的 IMC 肺图像的数据集，这些数据集由28个标记物组成，且每个图像都用器官特定的显微解剖结构域手动注释，例如气道、结缔组织、粘膜下腺体、血管和肺泡空间。如图2所示，UTAG 检测到的显微解剖结构域在很大程度上重现手工标记；通过与专家使用Rand和Homogeneity score得到的显微解剖结构域进行比较，UTAG 的性能更优，且其是唯一不需要跨图像联合细胞类型注释但可推测显微解剖结构域的方法，表明其在多路成像数据中发现准确的显微解剖结构域。

在此之后，该团队试图确定 UTAG 能否捕捉病变肺组织的显微解剖结构域变化。为此，他们在来自27名死于肺部感染的患者的239张 IMC 图像的数据集上运行了 UTAG，一共包括37个标记物。如图3所示，UTAG捕捉到了各种肺病组织图像中的六大相似的显微解剖结构域: 代表上皮细胞(气道)的结构域、富含成纤维细胞的结缔组织结构域、肺泡区域的结构域、血管组织结构域、具有各种免疫细胞结构域，以及一个仅具有聚集嗜中性粒细胞的罕见结构域；它们的相对丰度反映了感染后组织的形态和细胞组成的变化。

除此之外，该团队为研究组织的高水平组成是否存在差异，这里通过图像之间拓扑域的空间邻近性进行量化。如图4所示，发现在疾病状态之间拓扑结构域共定位的最显著差异是存在于肺泡间隙和血管区域；相比于健康的肺切片，在晚期2019冠状病毒疾病切片中，血管与其他组织结构域，特别是肺泡空间有着高度连接性，反映了由于病理学诱导的血管生成引起的脉管系统的增加。以上，展示了 UTAG 等无监督方法在检测和量化人体组织中的显微解剖结构方面的多功能性。

为解决 UTAG 是否可以用于多种类型的泛多路成像数据，该团队将其应用于多种肿瘤组织的图像数据集。如图5所示，UTAG发现结构域很大程度反映肿瘤与基质微环境之间的区别；肿瘤和基质都有相当大的免疫浸润区域，且主要存在于肿瘤和基质交界面，而UTAG 在检测反映肿瘤-基质微环境边界的准确性与手工注释一致。

综上所述，本文开发了无监督学习模型UTAG，并将其用于健康和疾病状态的各种类型的图像，显示它可以一致地检测人体组织中的更高级别的结构，量化健康组织和患病组织之间的结构差异，并揭示器官组织尺度上的结构模式。在未来，如果能够提取合适的特征矩阵，UTAG甚至可以应用于传统的组织病理学图像，这将为在大型生物库中检测显微解剖结构并将其与大规模临床特征联系起来提供可能性。

教授介绍

Olivier Elemento，英格兰精准医学研究所（EIPM）主任，生理学和生物物理学系教授，计算生物医学研究所副所长，临床与转化科学中心副主任。Elemento博士在法国的Paul Sabatier大学获得机械工程学士学位，在INSA图卢兹获得机械工程硕士学位，在巴黎大学获得智能系统硕士学位，在蒙彼利埃大学/CNRS获得计算生物学博士学位。他在普林斯顿大学Lewis-Sigler综合基因组学研究所完成了博士后培训，并于2008年加入威尔康奈尔医学院。其实验室将大数据分析与实验相结合，开发全新的方法来帮助预防、诊断、理解、治疗并最终治愈癌症；其研究涉及超快DNA测序、蛋白质组学、高性能计算、数学建模和人工智能/机器学习的常规使用。

参考文献

Kim, J., Rustam, S., Mosquera, J.M. et al. Unsupervised discovery of tissue architecture in multiplexed imaging. Nat Methods (2022).