Gromacs基础教程一：入门建议

        本系列教程针对的群体：非计算化学专业，而是偏生物方向的、有少量分子动力学模拟需求的人群。比如我本人当时在一个抗体工程实验室，之前从未接触过计算化学相关，甚至没有编程基础，课题组里面没有人接触过计算化学，也没有任何能讲授相关背景知识的人，但导师需要在一周到两周的时间内给出阶段性成果。所以比起懂与不懂，我们更关注时间，就算是一开始囫囵吞枣地做出一点什么东西，那也比卡壳了好久都做不出来强。

        首先肯定要从构建概念框架开始，由此便需要阅读一些有经验的大佬们写的博客。虽然官方手册也很重要，但是我强烈不推荐上来就生啃手册、文献甚至是外文教材，如果我们在完全没有背景了解的情况下就开始阅读外文，只会读得云里雾里最终读不进去。例如Periodic Boundary Conditions，每个词你都认得，翻译过来叫“周期性边界条件”，问题是串在一起突然就看不明白了。甚至一开始连阅读中文相关的周期性边界条件说明，想要理解都很困难，更别说生啃英文。我的看法是，虽然外文资料有大量质量极高参考价值很好的内容，但如果我们没法消化，甚至连看都看不下去还逼着自己看，这么做的效率太低了。这就像有一个营养价值非常高的食物摆在你面前，但它看上去非常黑暗料理，闻起来非常奇怪，吃起来味道很差，营养价值再高也吃不下去，吃不下去这些营养就不会变成你的一部分。

思想家公社的门口：量子化学·分子模拟·二次元http://sobereva.com/        所以我最推荐的博客，思想家公社的门口，里面都是sobereva大佬非常用心写的博文，内容从各种初学者常见问题到高端操作都有涵盖，强烈建议都看一遍。当然也不是说把每篇博文都完完整整看，只需要点到目录，标题一个一个看过去，感觉想看就点进去。例如GROMACS软件在Linux和Windows下的编译安装方法，甚至Windows预编译都有四个现成版本准备好了，下载下来解压按照说明加入环境变量就可以。还有计算化学购机配置推荐，我之前也做过一期视频介绍过硬件相关。以及“谈谈分子动力学模拟蛋白-配体复合物过程中配体发生脱离的原因”或“谈谈怎么判断分子动力学模拟是否达到了平衡”这类教程里面不会说，但实际上非常重要的问题。或者是“谈谈我对计算化学代算的看法”或“为什么我极度鄙视和厌恶百毒”这些由于长期工作得出的肺腑之言，以及“有感于如今许多超懒的科研工作者”之类的鞭策，乍一看会觉得这个人怎么这么说话，但仔细想想话糙理不糙。在科研领域躺平或内卷是个人选择，当然，要是选择了躺平也就不要抱怨怎么别人那么多成果了。博客也包含“计算化学中的一些常见不良写法和用词”、“计算化学相关的免费的在线数据库及工具”这些实用性很高的资料。同时博客也比较新，至少会标注博文发布或更新的时间。计算领域代际更新速度太快，时间一旦长了资料的参考价值就会大幅降低，因为不再适用于当前版本了。

哲●科●文Jerkwinhttp://jerkwin.github.io/        这也是第二个博客哲科文Jerkwin的主要问题。虽然完整翻译了GROMACS的教程、文档、手册等等，但由于代际问题已经不再适用于当前的GROMACS，如果照着这些内容来做必定会出大问题。不过，哲科文对概念原理性知识和文件分析的博文相当详细，例如“周期性边界条件”“最速下降”之类专有名词的解析。

超算云播课-GROMACShttps://space.bilibili.com/506735836/search/video?keyword=GROMACS        如果看完这些文档，仍然觉得这些专有名词晦涩难懂，可以在b站“超算云播客”里搜索关键词“GROMACS”，找到田文得老师的课程，视频一开始就是对这些概念的讲述。至于后面的具体操作内容我也不推荐大家照着看，例如视频里有命令开头是“gmx_mpi”，但翻阅大部分GROMACS教程的命令开头都是“gmx”，他并没有讲到为什么会有这两种命令开头的区别，其实是由于使用的超算平台上预装的GROMACS版本为MPI版本所致。对于大部分我们这样在自己电脑上安装的GROMACS，编译的时候都不会选MPI版本，命令行自然也就和视频里的不一样。这也是我非常想提醒初学者们的一点——无论如何都不要想都不想就直接照搬别人的办法。一开始不理解，依葫芦画瓢，没问题；但是不能画完瓢就完了，一边做要一边想为什么这么做，这一步骤的目的是什么，选择这些参数的原因是什么，我的体系是否真的适用这种方案，甚至这种方案是否合理……例如GROMACS官方教程的“蛋白质-配体复合物”，力场选择CHARMM36，配体小分子的拓扑文件用CGenFF生成，但这并不是最佳方案。前面提到“思想家公社的门口”，博主sob老师写了一个叫Sobtop的软件，能够非常简单地生成适用于GROMACS的配体小分子拓扑，输几个数字敲几下回车就搞定了，绝对比CGenFF好用得多。同时，Sobtop需要配套使用Amber14sb力场，在github上面可以找到“Trusted force field files for gromacs”，下载其中“amber14sb_parmbsc1.ff”，但是为什么下载安装好了，明明是“trusted force field”却会报错呢？这也确实是它的问题，力场文件中缺了一个成键参数。ffbonded.itp打开，在第783行之后添加一行“NA CV CC CT 4 180.00 4.60240 2”即可正常运行。所以有时候即便官方也会出错，一定要在报错的时候仔细看报错内容，思考报错的原因，然后解决它。

        对于初学者来说报错真是再正常不过的事了，放平心态冷静阅读错误内容，排查错误方案，或者是到计算化学公社论坛、github、手册之类的地方翻找解决办法，尤其是注意细节。

        很多细节性的东西教程里不会体现。例如受体是异源多聚体蛋白，只有其中一个亚基可以结合配体，那么模拟对象应该是配体结合亚基+小分子还是整个异源多聚体蛋白+小分子呢？这个问题就需要你对你所模拟的蛋白各亚基功能有清晰的理解。如果其他亚基对底物结合亚基并没有显著的功能上的影响，可以忽略。但如果其他亚基是作为调节亚基存在的，尤其是实验观察到当这个亚基不存在时，底物结合亚基将失去生物学活性，那就必须放在一起模拟！

        再比如各种力场都有什么特性，该怎么选择。Amber力场的特性是参数规范化，所以适用范围极广，几乎可以称之为通用型力场，不知道该选哪个就选这个。GROMOS力场就不具有这种参数规范化的特征，所以适用范围有限，但对于完全的生物大分子体系模拟，它的精度非常好。这里边还有一个小故事，就是一开始GROMACS的开发者后来分成了两派，一派主张提升性能，另一派主张精度优先。于是提升性能的那一派造就了今天的GROMACS——世界上速度最快的分子动力学模拟软件，没有之一。但是为了性能它甚至牺牲了部分功能，例如隐式水模型，现在的版本已经不支持了。而主张精度优先的那一派则创造了GROMOS。

        此外，如果是由于虚拟筛选而想要做分子动力学模拟，切记思考这两个问题：

①分子动力学模拟和分子对接有什么区别？

②为什么说思路要永远从结果出发，抵达模拟？

        简单来说就是，动力学模拟是模拟瞬态，分子对接则是稳态，就像动力学和热力学各自研究的对象不同，但一个反应会同时受热力学和动力学影响。这方面就需要对物理化学的概念熟悉，本科没好好学物化的可以重新捡起来补一补了。记得sob老师博文提到的一个“为什么说是相互作用而不是相互作用力”，因为衡量相互作用，用的是“能（焦耳）”，而不是“力（牛顿）”。至于思路要永远从结果出发，是因为计算机模拟永远都是“假的”，只有实验结果才是真的。我们对一个结果做出各种各样的解释，其本质都是猜想与假说，并没有绝对正确的说法，只有合理性大小的说法。但学习过程中很多时候过于强调了从已知的各种学说出发，我们很容易无意识地认为那就是“真的”。

GROMACS Tutorialshttp://www.mdtutorials.com/gmx/index.html        至于官方教程，还有几个点要注意。对于入门生物分子体系模拟，最好把“水中的溶菌酶Tutorial 1: Lysozyme in Water”和“蛋白-配体复合物Tutorial 5: Protein-Ligand Complex”都看过一遍之后再开始做。并且在开始做之前先明确要做的体系是什么类型的体系，单一的蛋白质还是蛋白质+配体，配体是生物大分子还是有机小分子，受体是单一亚基还是多聚体，这个多聚体由同源亚基还是异源亚基构成；这个体系适用于体内还是体外还是某种特殊环境内，通常温度是多少。即便你想做的是蛋白配体复合物，也不要忽略“水中的溶菌酶”这个教程，因为它里面包含了很多基础的解释，例如GROMACS可以使用的文件类型是什么样的，拓扑文件的某个部分有什么含义，以及如何在GPU上运行GROMACS。大部分教程没有提到在GPU上运行GROMACS，这导致很多人不知道GROMACS用GPU加速比纯CPU运行速度快了多少倍，有人上来就问我“为啥给这么高的显卡，GROMACS不是吃CPU的吗”，甚至我与北京超算交涉时客户经理还理直气壮说“GROMACS大多都是在CPU上跑的啊！”。。。

天哪你们租超算的时候千万别被这种人忽悠。我现身说法，浙江超算M6区单节点128核纯CPU，一个四万多原子的体系，50ns跑了一天多。现在我自己笔记本电脑，24线程+一张RTX3080Ti，一个八万多原子的体系，50ns也只要一天。租北京超算做动力学模拟啥也别想，直接奔着宁夏超算N30区去就可以，那个区RTX3090并且最多能申请到16核CPU，已经是做模拟性价比最高的配置了。千万别租Tesla显卡，那个不是双精度计算就用不上，性价比太低了。一般的GROMACS模拟，单精度已经足够。

如果租用超算，绝大部分肯定都是Linux系统。这时候学一点bash shell就很有必要了，至少Linux基础的命令行操作得会。

最后一些血泪教训就是，尽量不要看百度或者知乎的教程。百度我就不说了，但凡有点科研需求的人早把这玩意丢下水道去了；知乎看别的东西可以，GROMACS教程质量真的是奇差，我一开始看那个什么从入门到发文章，看得满头问号：既然是“入门”，光列个步骤出来，这也叫教程？

下一期介绍GROMACS模拟蛋白质的准备方法。