MutationalPatterns是一个bioconductor上的R包，可以用于肿瘤突变频谱的分析。肿瘤突变频谱针对点突变进行定义，A,T,C,G四种碱基两两突变，共有4X3=12种排列，考虑到正负链碱基配对原则，正链上的A->C突变，对应负链上为T->G, 所以进一步转换成了一个组合的问题，所以某个位点的突变可以划分为以下6种模式
C>A, 表示C>A和G>T两种
C>G, 表示C>G和G>C两种
C>T, 表示C>T和G>A两种
T>A,表示T>A和A>T两种
T>C,表示T>C和A>G两种
T>G,表示T>G和A>C两种
进一步考虑突变位点所处的序列上下文环境，即上下游各取一个碱基再加上突变位点的碱基，组成了3个碱基的motif, 可以有4X4X6=96种模式，每种模式的频率分布就是突变频谱。突变频谱可以当做一个肿瘤样本的特征，进行样本间的比较。通过MutationalPatterns包，可以方便的根据样本对应的VCF文件，提取突变频谱的信息，首先读取文件，代码如下
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# 加载R包
> library(MutationalPatterns)
# 列出vcf的路径
> vcf_files <- c("sample1.vcf", "sample2.vcf")
# 设置vcf文件对应的样本名称
> sample_names <- c("sample1", "sample2")
# 加载参考基因组
> library(BSgenome.Hsapiens.UCSC.hg19)
> ref_genome <- "BSgenome.Hsapiens.UCSC.hg19"
# 读取vcf文件
> vcfs <- read_vcfs_as_granges(vcf_files, sample_names, ref_genome)
读取完成之后，可以先统计下6种不同的点突变模式的分布，代码如下
> type_occurrences <- mut_type_occurrences(vcfs, ref_genome)
> plot_spectrum(type_occurrences)
可视化结果示意如下
该R包经典的使用场景如下
1. 计算样本突变频谱
根据vcf文件，计算每个样本中96种motif的频数，并可视化，代码如下
> mut_mat <- mut_matrix(vcf_list = vcfs, ref_genome = ref_genome)
> plot_96_profile(mut_mat[,c(1,2)], condensed = TRUE)
可视化结果示意如下
2. 比较两个样本间突变频谱分布的差异
代码如下
> plot_compare_profiles(mut_mat[,1], mut_mat[,2], condensed = TRUE)
可视化结果示意如下
左上角的给出了两个频谱间cosine similarity相似度，图片中前两层分别对应两个需要比较的频谱，第三层为两个频谱的差异，直接用频率相减。
3. NMF find mutation signature
通过非负矩阵分解NMF算法，从原始的突变频谱中提取特征，称之为突变特征mutation signature，代码如下
> library(NMF)
> estimate <- nmf(mut_mat, rank=2:5, method="brunet", nrun=10, seed=123456)
> nmf_res <- extract_signatures(mut_mat, rank = 2, nrun = 10)
> colnames(nmf_res$signatures) <- c("Signature A", "Signature B")
> rownames(nmf_res$contribution) <- c("Signature A", "Signature B")
> plot_96_profile(nmf_res$signatures, condensed = TRUE)
4. mutation singnature contribution
每个样本的突变频谱是不同突变特征组成的结果，通过如下代码可视化每个样本中不同突变特征的贡献率
plot_contribution(nmf_res$contribution, nmf_res$signature, mode = "relative")
可视化结果示意如下
5. 比较多个突变频谱/突变特征之间的相似性，
计算图片频谱间的cosine similarity相似度，结果用热图展现，代码如下
> cos_sim_samples_signatures = cos_sim_matrix(mut_mat, mut_mat)
> plot_cosine_heatmap(cos_sim_samples_signatures)
可视化的结果示意如下
通过这个R包，可以轻松实现突变频谱的常见分析内容。
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