2021-11-21

Nature | 染色质调节器的抑癌活性依赖于动态液滴

原创 图灵基因 图灵基因 今天

收录于话题#前沿分子生物学机制

细胞生物化学的一个基本组织原理是通过液-液相分离过程形成液滴。弗吉尼亚大学（UVA）医学院研究人员的一项新研究提供了证据，表明这些液体冷凝物在时间和空间上调节染色质的结构和基因的表达。当这些冷凝物无法正常形成时，可能会导致癌症。这些发现发表在《Nature》杂志上的一篇题为“UTX condensation underlies its tumor-suppressive activity”的文章中。

UVA癌症中心生物化学和分子遗传学副教授Hao Jiang博士和他的合作者专注于X染色体上一个称为UTX的基因，该基因在人类癌症中经常发生突变。该基因编码一种酶，该酶可从称为组蛋白H3K27的DNA支架蛋白中去除甲基基团，已知该蛋白在甲基化时会关闭转录。但UTX的酶活性在其作为肿瘤抑制因子或发育调节因子的作用中是可有可无的，这在其分子功能上留下了一个问号。

“UTX失活如何导致人类癌症仍然是一个谜，因为我们不知道它对肿瘤抑制至关重要的关键分子活性，这对针对UTX相关通路的癌症治疗构成了障碍。”研究人员说，“我们的工作在很大程度上解决了这个谜团。此外，它表明这些液滴的破坏或改变会深刻影响我们的细胞如何对抗癌症。形成适当的液滴很可能是维持细胞健康的基本机制，我们才刚刚开始了解。”

在他们的《Nature》论文中，Jiang及其同事表明UTX的生物学功能是在细胞中形成微小的液滴（液-液相分离）。这突出了它作为染色质调节器和肿瘤抑制因子的功能。基因突变破坏了这一基本机制，增加了患癌症的风险。

“我们对 UTX 的凝聚物特性如何在细胞中进行调节以及其他蛋白质如何通过形成液滴来控制癌症非常感兴趣。”研究人员说，“这些研究可能会通过调节这些液滴来开辟癌症治疗的新途径。”

该研究揭示了我们的身体使我们远离癌症的一种重要且在很大程度上未被认识的方式。UTX通过引导细胞内这些液滴的形成，防止肿瘤的发生。这些水滴从细胞中的物质凝结而成，就像水滴在冷玻璃上凝结一样。

一旦液滴形成，重要的生物过程就会发生。除了抑制癌症的生长外，这些液滴还引导胚胎干细胞的发育和分化，这些细胞可以形成任何类型的细胞（多能干细胞）。

作者发现，这些凝聚物在抑制肿瘤中的作用是基于它们控制染色质中所含遗传物质的“最佳活性”的能力。他们指出，这些液滴“确保了高效和正确的染色质修饰和相互作用，以协调适当的肿瘤抑制转录程序。”

作者指出，UTX蛋白核心的无序区域有助于形成液滴。消除UTX这个区域的突变通常与癌症有关。通过缺失、突变和替代分析，研究人员表明，这个本质上无序的区域在液滴形成、肿瘤抑制和胚胎干细胞分化中起着关键作用。

此外，通过对工程干细胞的体外分析，研究小组发现UTX招募了一种酶，使组蛋白甲基化为相同的液滴，从而丰富了组蛋白甲基化。

UTX的影响不仅限于基因组中的单个位点。该酶通过形成这些液滴来调节全基因组组蛋白修饰和高阶染色质相互作用。

决定其预防癌症效果的不仅仅是这些液体冷凝物的形成，而是它们的物理性质和分子动力学状态。作者发现，UTX在男性Y染色体上的对应物，一个称为UTY的等位基因，形成了不太活跃的凝聚物，表现出更少的液体和更像固体的物理性质。这使得男性液滴在抑制肿瘤形成方面的效果较差，并且可能是男性癌症发病率高于女性的部分原因——这是一种被广泛观察到但无法解释的现象。