把握趋势，孵化创新，开启TCR-T细胞疗法新征程

对抗实体瘤，TCR-T疗法“从0到1”

TCR-T细胞疗法属于过继免疫细胞治疗的一种。所谓的过继免疫细胞治疗，是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，再回输入患者体内，从而直接杀伤肿瘤细胞或激发机体的免疫应答来间接杀伤肿瘤细胞。

过继免疫细胞治疗还包括NK、LAK、DC、CIK、TIL、CAR-T等疗法，但具有特异性的只有CAR-T和TCR-T细胞疗法。随着研究的发展，后者构成了抗原特异性T细胞的过继免疫治疗两个主要方向。

CAR-T细胞疗法在血液肿瘤上大放异彩，而TCR-T细胞疗法则弥补了其对实体瘤效果差的缺陷。

TCR-T疗法和CAR-T细胞疗法的对比

T细胞的激活需要条件触发。

肿瘤细胞上的抗原被抗原呈递细胞（APC）吞噬并降解成小肽，此后部分的小肽与组织相容性复合体（MHC）相互结合呈递在APC的膜表面。当某种T细胞的TCR刚好能和该复合体结合，在共刺激受体（如APC上的B7蛋白与T细胞的CD28受体结合）的共同作用下，T细胞就能够激活和增殖。

激活的T细胞由于TCR，故能通过识别肿瘤细胞上MHC呈递的肿瘤抗原杀死肿瘤细胞。TCR在这一过程中扮演着关键角色。

CAR-T细胞只识别肿瘤膜表面抗原，不需要抗原呈递的过程，以非MHC限制性的方式识别和杀伤肿瘤细胞。但是相比于抗原暴露程度高的血液瘤，实体瘤的环境更加的复杂。近乎九成的恶性实体瘤缺乏膜表面特异性靶标，这使得CAR-T细胞疗法在实体瘤的应用上举步维艰。

肿瘤相当“聪明”。在实体瘤方面，针对单一靶点去压制或者清除肿瘤，即便当下有效果，但最终肿瘤还是会逃逸掉，所以得综合考虑。

改造过后的TCR-T细胞特异性识别能力更强，对肿瘤细胞的亲和力更高。无论是细胞内、细胞表面还是肿瘤细胞突变后产生的新抗原，任何MHC分子提呈的抗原均能被TCR-T识别。这意味着TCR-T技术拥有更多的靶点种类、更小的免疫逃逸可能性。但这项技术很难，壁垒很高，做的人少，所以进展比较缓慢。TCR工程远比抗体工程来得复杂，成功率也低得多，很多情况都只能是case by case来分析，没什么明显的普遍规律可言。与传统药物相比，TCR工程涉及更多对象、纯化及测试分析，因此生产周期更长、步骤更多、成本更高。根据弗若斯特沙利文的分析报告，细胞基因疗法在临床前及临床阶段的研发费用约为传统药物的1.2-1.5倍。

尽管如此，近些年，在TCR-T细胞疗法上还是取得了标志性的突破。

Immunocore的TCR药Kimmtrak（tebentafusp-tebn）在今年1月份获得FDA批准上市，成为全球首个上市的TCR药。

作为一款双特异性蛋白，Kimmtrak包含一个高亲和性和可溶性的TCR端和一个抗CD3的免疫效应结构域。其活性非常高，以0.6微克/公斤的有效剂量推算目前暂无可取代的同等效力，这与其采用的分子结构密切相关，该分子特异性靶向gp100（在黑色素细胞瘤中表达的一种抗原）。

数据共享，把握精准医疗的趋势     
“疗效伴随诊断”，即在治疗患者的过程中，同时对其进行不仅限于免疫状态、肿瘤状态的综合分析。在全面的分析后，选择到底是用CAR-T还是TCR-T，亦或者是其他免疫制剂等疗法，这才是合理且科学的。

换言之，免疫疗法作为一个系统工程，要想达到疾病的治愈，必须要结合多种信息来考量。无论是免疫检查点抑制剂、CAR-T、还是TCR-T，这些都是完善系统治疗的一块块拼图。问题在于，如何做到对这些信息的高效处理？

单个医生的能力总是有限的，需要借助AI工具，理论上AI可以对每一个病人进行个体化治疗方案的匹配。站在药企的角度，对于全球市场的信息来源，当然也不能仅依靠与临床医生的合作。

AI模式并不是“点”的模式，即一个分子一个药物来设计，而是一种“面”的模式，即利用AI来对整个免疫系统，或者是整个疾病来进行数据分析。

怎样数据共享，或者说如何安全共享？

一方面是出于药企、科研机构对自己利益的保护，另一方面也存在对数据价值认识不足的情况，两者共同增加了数据共享的协同障碍。事实上，大至整个行业，小至药企研究，良好的共享机制益处颇多，只不过我们亟需搭建起一个有效且安全的共享机制。中国有这么庞大的基数，有很多潜在的数据，如果重视起来，对药物研发和疾病治疗都很有帮助。可是一旦共享了，会不会导致严重的同质化？数据好，结果大家蜂拥而至。一种好的共享，是我看到你做得好，我在你的基础上继续优化它，这样的接力才是促进整个行业快速发展的基础。

打通产学研，孵化有价值的原始创新     
如何做到真正的差异化？以CAR-T疗法为例，国内现阶段见诸报道的就涉及超过20家企业，进入临床阶段的更是突破40个。但靶点选择上，无论是这些未获批的还是全球已上市的，靶向CD19仍是主流。

从机制上看，选择CD19作为靶标，部分因为它在B细胞白血病和淋巴瘤中频繁表达。但这不代表其他方向不无可能，2月底传奇生物BCMA CAR-T疗法获FDA批准上市，即是例证之一。

差异化一定要注意市场定位。资本是要创造利润的，而利润的创造归结于你的产品要对社会有贡献，所以做差异化，一定要瞄准问题的痛点来做。除了靶点的差异化价值，提高疗法可及性也是一个值得努力的方向。只是换个靶点、换个分子可能远远不够，研发人员还需要跳出既有的圈子，探索新的可能。

新冠疫情使得一些技术得到突破性进展，比如mRNA疫苗。细胞毫无疑问是未来治疗手段中非常重要的组成部分，它作为活体的一个组成单元，能够实现各种人体的功能。中草药、化学药物，包括手术都是一种外部的治疗手段，直到我们这个时代，才发展出使用人体自己的单元来治疗疾病，这是科学的一种跃进。要相信细胞治疗具有治疗各种疾病的一种可能性。