2021-12-04

Science | AI识别重要真核蛋白复合物结构

原创 图灵基因 图灵基因 2021-12-04 07:03

收录于话题#前沿生物大数据分析

作为一种识别和确定蛋白质结构的手段，人工智能（AI）不断发展壮大。例如，它不再局限于蛋白质单体的研究。它开始接受蛋白质复合物。然而，与真核生物相比，人工智能更擅长模拟原核生物中的蛋白质复合物。为什么？因为当人工智能试图识别可能相互作用的蛋白质对时，如果进化信息可用，并且有很多信息，它会表现得更好。原核生物确实如此。

原核物种的数量远远超过真核物种。因此，对于原核物种，有更多的机会检测到共同进化的蛋白质。考虑两个蛋白复合物的情况。据推测，这种复合物中的每一种蛋白质都必须有一个相互作用域来补充另一种蛋白质中的相互作用域，任何影响一种蛋白质相互作用域的突变都必须伴随着影响另一种蛋白质相互作用域的突变。否则，蛋白质最终将停止相互作用。

除了原核物种的绝对数量之外，还有其他因素可以简化原核蛋白质复合物的分析。例如，在原核生物中，蛋白质数量较少，选择性剪接和基因组复制是非典型的。这些因素减少了科学家在试图用计算机模拟原核蛋白质复合物时必须处理的“噪音”。

虽然对真核蛋白复合物的计算分析更具挑战性，但华盛顿大学蛋白质设计研究所和德克萨斯大学西南医学中心的研究人员并没有气馁。他们决定使用两种基于深度学习的结构预测方法——RoseTTAFold和AlphaFold来应对计算挑战。华盛顿大学发明的RoseTTAFold被用来计算蛋白质对的接触概率。AlphaFold由Alphabet子公司DeepMind发明，用于重新评估相互作用概率和对复杂结构建模。

通过利用蛋白质组范围内的氨基酸协同进化分析和基于深度学习的结构建模，科学家们系统地识别并建立了酿酒酵母蛋白质组中核心真核蛋白复合物的精确模型。科学家们在发表在《Science》杂志上的一篇题为“Computed structures of core eukaryotic protein complexes”的文章中详细介绍了这项工作。

“我们通过配对多重序列比对筛选了830万对酵母蛋白质。”文章作者写道，“我们确定1505个可能相互作用并为106个以前未识别的组件和806个尚未进行结构表征的组件构建结构模型。这些复合体具有多达五个亚基，几乎在真核细胞的所有关键过程中都发挥作用，并为生物学功能提供了广泛的见解。”

这些发现对于理解所有动物、植物和真菌共同的生化过程具有重要意义。

作为多机构合作的一部分，华盛顿大学蛋白质设计医学研究所的David Baker实验室帮助指导了这一新的发展。

“要真正了解导致健康和疾病的细胞条件，就必须了解细胞中不同的蛋白质如何协同作用。”蛋白质设计研究所所长、本研究的两位资深作者之一David Baker博士说，“在这篇论文中，我们提供了有关真核细胞中几乎每个核心过程的蛋白质相互作用的详细信息。这包括100多种以前从未见过的相互作用。”

蛋白质是所有细胞的主力，很少单独发挥作用。不同的蛋白质通常必须组合在一起，以形成执行特定任务的精确复合物。这些可能包括读取基因、消化营养物质以及对来自邻近细胞和外界的信号做出反应。当蛋白质复合物发生故障时，就会导致疾病。

“这项工作表明，深度学习现在可以对生物学中存在数十年的老问题产生真正的见解——不仅是特定蛋白质的外观，还包括哪些蛋白质聚集在一起相互作用。”德克萨斯大学西南医学中心生物物理学助理教授、该研究的另一位资深作者Qian Cong博士补充说。

为其生成详细结构的数百种蛋白质复合物提供了对细胞如何运作的丰富见解。例如，一种复合物含有蛋白质RAD51，已知它在人类DNA修复和癌症进展中起着关键作用。另一种包括鲜为人知的糖基磷脂酰肌醇转胺酶，它与人类神经发育障碍和癌症有关。了解这些蛋白质和其他蛋白质如何相互作用，可能为开发用于治疗多种健康疾病的新药物打开大门。

在这项工作中生成的蛋白质结构可从ModelArchive下载。研究人员感谢并记住了蛋白质数据库已故的John Westbrook在建立格式和软件代码方面的支持，以便将模型有效地存储到档案中。报告结果的Science论文在Westbrook去世时正在准备中。