2022-05-20

Nat Can | 高死亡率脑肿瘤DMG与表观遗传相关

图灵基因 图灵基因 2022-05-20 07:03 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

有些脑癌比其他脑癌更容易治疗，虽然许多实体瘤可以通过手术切除，但另一些肿瘤，如弥漫性中线神经胶质瘤（DMG），则要棘手得多。匹兹堡大学医学院（Pitt）的研究人员在实验室培养的细胞和小鼠模型中进行的研究结果表明，现在可以开发一种可能更好的无创方法来帮助改善DMG肿瘤治疗。

来自匹兹堡大学医学院和匹兹堡UPMC儿童医院的医学科学家发现，DMG肿瘤独特地依赖于蛋氨酸——一种人类从饮食中获得的必需氨基酸。研究结果表明，开发专门针对大脑癌细胞（而非身体其他部位）中蛋氨酸处理机制的药物，可能为开发新的无创治疗方法铺平道路。减少饮食中的蛋氨酸也可能对DMG肿瘤患者有益。

“这些肿瘤的致命弱点在于它们生长迅速，并且需要大量营养物质。”Pitt神经外科助理教授Sameer Agnihotri博士说，“将代谢方法、饮食变化与下一代科学工具相结合，可能成为利用我们对癌细胞营养需求与正常细胞不同的理解的一种方式，并在未来带来更有效的个性化癌症治疗。”

Agnihotri及其同事在《Nature Cancer》杂志上发表了一篇题为“Loss of MAT2A compromises methionine metabolism and represents a vulnerability in H3K27M mutant glioma by modulating the epigenome”的论文，描述了他们在该领域的研究和发现。

脑癌是儿童中第二常见的癌症类型，仅次于白血病。但与白血病不同的是，由于上个世纪的医学进步，白血病的存活率相对较高，脑癌是儿童癌症死亡的第一大原因。而且，在所有脑癌中，DMG尤其致命。“2021年世界卫生组织（WHO）对中枢神经系统癌症的分类建立了一个新的非常侵袭性的高级别神经胶质瘤（IV级）亚类，称为DMGs，其中包括大多数弥漫性内在脑桥胶质瘤（DIPGs）。”作者写道。

“携带组蛋白3赖氨酸27（H3K27M）驱动突变的DMG是具有独特表观基因组的无法治愈的脑肿瘤……在通常在儿童和年轻人中诊断的胶质瘤子集中发现H3K27M突变已经产生了可能的治疗敏感性，但这些肿瘤仍然具有普遍的致死性。”作者补充道。事实上，研究人员进一步指出，“……DIPG和H3K27M突变患者的五年生存率不到10%，中位生存时间为9-12个月。”被诊断患有DMG肿瘤的儿童预计寿命不到一年。

中脑是DMG肿瘤经常发生的地方，是连接大脑皮层（负责复杂信息处理、逻辑推理和思维的区域）与脊髓的关键连接点。由于DMG肿瘤深埋在大脑内部，因此手术也许是不可能的，而且它们通常对放射治疗没有反应。

“已在成人中成功测试的标准化疗方法都没有在患有此类癌症的儿童中获得成功。”Agnihotri说，“儿童癌症与成人截然不同。在幼儿中，脑肿瘤会随着大脑正常发育而生长，因此抗癌治疗可能会产生许多副作用。”

然而，DMG细胞可能有一种特殊的脆弱性，可以利用它进行治疗。对这些细胞的遗传密码进行仔细分析后发现，它们具有一种独特的特征——一种为DNA提供结构支持的蛋白质突变——这使得它们特别容易受到蛋氨酸消耗的影响。

蛋氨酸是九种氨基酸（AAs）中的一种——它们是我们身体用来制造被称为“必需”的蛋白质的基础。人体缺乏从零开始制造蛋氨酸的机制，因此我们只能从饮食中获取这种氨基酸。家禽和豆类都是富含蛋氨酸的食物。

为了确定控制癌细胞的饮食是否可以减缓DMG肿瘤的生长，研究人员首先将细胞放入培养皿中，并记录它们的行为，同时一次消耗一种营养素。当细胞中的蛋氨酸被耗尽时，癌细胞的生长受到显著抑制。“H3K27M突变细胞高度依赖蛋氨酸。”研究人员指出。然后，他们想更详细地研究这种依赖关系。科学家们指出，蛋氨酸不仅仅具有一种功能，他们还假设，识别对其代谢重要的基因将有助于提示该过程的哪些方面对肿瘤生长至关重要。他们报告说：“通过短干扰RNA筛选来研究蛋氨酸循环依赖性，发现蛋氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）在这些肿瘤中是一个关键的脆弱性。”该酶催化蛋氨酸生成SAM（S-腺苷蛋氨酸），并在甲基转移酶（MTase）反应中充当辅助因子。

研究人员还表明，去除这一关键酶（该酶参与将蛋氨酸转化为许多细胞功能所必需的其他成分）会阻碍癌细胞的生长，并提高患有侵袭性DMG癌症的小鼠的存活率。在DMG小鼠模型中进行的实验证实，让动物进行蛋氨酸限制（MR）饮食可将预期寿命延长近50%。研究小组说，结果“表明MR饮食或MAT2A基因敲除代表了DIPG细胞的治疗靶点。”

有趣的是，作者在他们发表的论文中指出，“蛋氨酸是一种必需的AA，其饮食限制已被证明可以延长几种生物体的寿命……目前，辐射是唯一被批准用于DMG和DIPG的治疗方法。MR饮食延长了几种体内癌症模型的生存期，患者数据令人鼓舞。”

该团队目前正忙于制定一项临床试验方案，以测试针对人体蛋氨酸代谢的药物。他们乐观地认为，该试验的启动在未来不会太远。该团队总结了他们在《Nature Cancer》论文中报告的发现，并指出：“……我们提供了一种基本原理和治疗策略，其中针对代谢脆弱性将成为治疗脑肿瘤的一种方法，开辟了一条尚未探索的治疗途径。这项研究提供了一种可能性，即饮食调节可以为儿童期无法治愈的脑肿瘤提供一种有希望的治疗方法。”