探案丨发热头痛为哪般，”照妖镜“下现原形
原创 王青青 金文婷等 SIFIC感染视界
作者：王青青 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏
一、病史简介
女性，59岁，重庆人，2022-01-05入中山医院感染病科。
主诉：发热2月伴头痛2周。
现病史：
2021-11-05 患者无诱因出现发热，Tmax 38.9℃，伴畏寒、咳嗽、咳少量白痰、气促、双下肢酸痛，未就诊。
2021-11-15 发热持续，至当地住院查WBC: 7.04X10^9/L，N: 72.2%，Hb: 95g/L ，PLT: 312X10^9/L，CRP: 153.56mg/L，ESR：112mm/H，PCT：0.03μg/ml，自身抗体均阴性，血培养阴性。胸腹部CT：双肺散在纤维条索影，少量胸腔积液，中下腹腔局部脂膜炎可能。超声：甲状腺结节，浅表淋巴结未见肿大。心超：未见赘生物。考虑感染性发热，予哌拉西林/他唑巴坦（11-15至11-19）、厄他培南（11-19至11-23）抗感染，仍发热，体温高峰无下降；患者要求出院，予奈诺沙星0.5g qd口服2周。
2021-12-18 仍持续发热，并出现颞额区、下颌、颈部搏动性胀痛和咀嚼时颞颌关节酸痛，无口腔粘膜破溃，无吞咽困难。2021-12-22 再次于外院住院查WBC: 8.12X10^9/L，N: 72.3%，PLT: 423X10^9/L，Hb: 69g/L ，CRP: 111.7mg/L，PCT：0.12μg/ml，ALT/AST：89/103.6U/L；尿常规：RBC 98/ul，WBC 42/ul，蛋白阴性。头颅MRI：垂体后缘异常信号影，囊肿？双颈部间隙多发淋巴结。骨髓穿刺涂片：红系增生减低，细胞内铁偏低。予头孢哌酮/舒巴坦+莫西沙星抗感染治疗，仍有发热。后自服塞来昔布，颞额区、下颌、颈部搏动性胀痛和颞颌关节酸痛较前明显缓解，热峰较前下降，Tmax 38℃。
2022-01-05 为明确发热原因收入我科。
既往史：无特殊。病程中体重下降5kg。
二、入院检查（2022-01-05）
【体格检查】
T 36.2 ℃，P 110 次/分，R 20 次/分 ，BP 87/68mmHg 。
神清，精神可，额区有轻压痛，双侧颞部及颈部未触及肿大淋巴结。双肺呼吸音清；心律齐，各瓣膜区未及杂音；腹部平软，无压痛，肝脾肋下未及。
【实验室检查】
血常规：WBC 4.61X10^9/L；N 61.9%；HB 82g/L；PLT 300X10^9/L；
炎症标志物：hs-CRP 56.1mg/L；ESR 59mm/H；PCT 0.09ng/mL；
生化：ALT/AST 45/94U/L，ALB 36g/L；sCr 54μmol/L；Na/K/Cl 141/2.9/100mmol/L；
D-dimer：1.8mg/L；
心脏标志物：NT-pro-BNP 166pg/ml，cTnT 0.017ng/ml；
尿常规、粪常规：均阴性；
T-SPOT: A/B 0/0（阴性/阳性对照 0/278）; 血隐球菌荚膜抗原、CMV-DNA 、EBV-DNA 均（-）；
甲功、肿瘤标志物、：均阴性；
自身抗体：ANA、ENA（包括抗抗SM抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体等）、ds-DNA及ANCA相关抗体均阴性；
细胞免疫：CD4 561cells/ul；CD8 311cells/ul；CD4/CD8 1.8；
【辅助检查】
心电图：正常。
心超：未见赘生物。
三、临床分析
患者中年女性，发热2月，伴头颈部胀痛2周入院，Tmax 38.9℃，病程较长，炎症标志物升高，自身抗体均阴性，血培养阴性，胸腹部CT未见明显异常。先后哌拉西林他唑巴坦、碳青霉烯类、喹诺酮类抗感染，效果不佳。发热伴头颈部疼痛需考虑疾病如下：
1、感染性疾病：
中枢神经系统感染：如细菌性脑膜炎，急性起病，往往有上呼吸道感染或耳源性感染的前驱症状，继而出现持续发热，伴头部弥漫性持续性剧烈疼痛，伴意识改变。该患者发热病程较长，以双侧颞部及额部搏动性疼痛为主，无意识改变，故该诊断暂不考虑。另患者发热头痛，病程长，伴消瘦，需警惕结核分枝杆菌、隐球菌等慢性低毒力病原体引起的颅内感染。但查血T-SPOT、血隐球菌荚膜抗原均阴性，胸腹部CT未见感染病灶，必要时行头颅MRI、脑脊液检查明确诊断。
耳鼻部感染：需警惕鼻窦部感染，如鼻窦炎，可出现鼻充血、鼻塞、脓性鼻分泌物、面部疼痛局部症状，以及发热、头痛、乏力等全身症状。患者有发热头痛，但无鼻塞及脓性鼻部分泌物等局部症状，考虑鼻窦炎可能较小，必要时行头部CT协助诊治。另需与中耳炎鉴别，多出现耳痛，听力下降，也可出现高热、耳后疼痛等症状，患者无耳痛不适等局部表现，可暂不考虑。
其他感染：如布氏杆菌病等全身感染性疾病也可出现发热头痛症状，但患者无牛羊接触史，无腰痛、关节疼痛等症状，血培养阴性，考虑该诊断可能小，必要时查布氏杆菌抗体及核酸明确诊断；此外，需考虑隐匿部位感染，如心内膜炎、颈椎感染等，可复查血培养，完善心超、PET-CT等检查协助诊断。
2、非感染炎症性疾病：
风湿性疾病：患者长期发热，抗感染效果不佳，查自身抗体均阴性，需警惕血清阴性风湿系统疾病。 动脉炎：如大动脉炎，主要累及主动脉及其主要分枝。好发于女性，发病年龄通常为10-40岁，亚急性起病，早期可出现发热，体重减轻症状，可伴有关节疼痛、颈动脉痛等症状。再如巨细胞动脉炎，主要累及主动脉弓起始部的动脉分支，也可出现发热消瘦症状，2/3以上患者出现头痛，常位于颞部，可伴关节肌肉痛。结合该例患者发热伴头颈部疼痛的临床症状，且抗感染效果不佳，需警惕此类疾病。
恶性肿瘤：如淋巴瘤，该例中年女性患者，发热持续时间较长，抗感染效果不佳，需警惕淋巴瘤可能，可行PET-CT、骨髓穿刺活检协助诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2022-01-05 行血培养（01-11回报阴性）及血mNGS。予以补钾、纠正贫血治疗。
2022-01-06 颞动脉超声：双侧颞动脉血流通畅；PET/CT：考虑炎性病变累及双侧锁骨下动脉、腋动脉、主动脉弓及胸、腹主动脉、双侧颈动脉，双侧腋窝、锁骨区及颈部淋巴结炎，请结合临床。
2022-01-07 风湿科会诊考虑巨细胞动脉炎可能性大；转至风湿科进一步治疗。
转风湿科后进一步诊治
2022-01-08 血mNGS（01-05采样）：检出CMV 种严格序列数 44。
2022-01-10 Tmax 38.5℃， 考虑合并病毒感染不除外，予以更昔洛韦0.25g q12h。
2022-01-12 仍有发热，浅表淋巴结B超：双侧颈部（右侧最大14×4mm，左侧最大13×4mm）及双侧腹股沟见淋巴结；右锁骨上淋巴结肿大（最大10×6mm）。予以甲泼尼龙40mg iv qd治疗。
2022-01-15 体温平，头颈部疼痛较前好转，调整为泼尼松片40mg po qd，更昔洛韦0.25g po q12h抗病毒治疗，予以出院，风湿科门诊随访中。
出院后随访
2022-01-24 电话随访，患者目前体温平，无头颈部疼痛不适。继续泼尼松治疗中。
住院期间体温变化
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
巨细胞动脉炎
诊断依据：
患者中年女性，发热起病，伴头颈部疼搏动性疼痛，下颌运动障碍；查体额部（颞动脉分布区域）有压痛。多次查C反应蛋白、血沉升高，血培养阴性。PET/CT 示主动脉弓分支及腹主动脉糖代谢明显升高，考虑炎症病变。外院抗感染效果不佳，予以激素治疗后体温平，症状明显好转。结合临床表现、实验室检查及激素治疗有效，故诊断为巨细胞动脉炎。
病程中患者血NGS 检出CMV序列少量，CMV-IgG阳性，CMV-IgM抗体及DNA均阴性，经抗病毒治疗后体温无明显下降，故考虑合并CMV 可能小。但拟使用激素治疗，故予以抗病毒治疗。
六、经验与体会
不明原因发热（Fever of Unknown Origin，FUO）是内科疾病中的疑难杂症，近年文献显示，最终诊断感染性疾病的约占40%，非感染性疾病比例逐渐升高。大血管炎因缺乏特异性实验室指标常常容易漏诊，也构成FUO重要病因。大血管炎主要包括大动脉炎与巨细胞动脉炎。大动脉炎好发于20-40岁的年轻女性，主要累及主动脉及其分支；而巨细胞动脉炎（Giant Cell Arteritis，GCA）好发于老年患者，发生率1-33人/10万人，其中70-79岁患者中发病率最高；主要累及主动脉弓起始部的动脉分支，亦可累及主动脉的远端动脉及中小动脉。典型症状包括头痛、风湿性多肌痛、下颌运动障碍和视力障碍；全身症状包括全身强直、不明原因发热、盗汗和体重减轻等。巨细胞动脉炎诊断金标准是动脉活检病理，但由于颞动脉活检阳性率较低，且主动脉获取病理困难，诊断较为困难。
目前巨细胞动脉炎的诊断多采用 1990年美国风湿病学会的分类标准，其敏感性及特异性分别 为93.5%及91.2％。诊断标准包括：1) 发病年龄≥50 岁；2) 新近出现的头痛; 3) 颞动脉病变：颞动脉压痛或搏动减弱，除外颈动脉硬化所致；( 4) ESR≥50 mm/h; ( 5) 动脉活检异常: 活检标本病理示血管炎，其特点为单核细胞为主的炎性浸润或肉芽肿性炎症，常有多核巨细胞。符合上述 5 条标准中的至少 3 条可诊断为 GCA。该例患者颞动脉B超未见异常，未进一步行颞动脉活检；虽未获得病理结果，但结合患者症状及实验室检查，仍可临床诊断为巨细胞动脉炎。
PET-CT在发热待查中的辅助诊断价值越来越重要，除筛查恶性肿瘤外，还可用于发现感染性病变或非感染性炎症病变。PET-CT是血管活动性炎症的重要标记，可反映血管壁活动性炎症，在GCA诊断中也起到十分重要的作用，尤其在表现不典型的患者，如不明原因的发热，或颞动脉活检阴性时，尤为有价值。PET-CT用于诊断GCA的敏感性为90%，特异性为98%。此外，PET-CT也被用于评估GCA活动性和治疗反应。在过去6年期间，我科收治的发热待查病例中最终诊断为大动脉炎的，共30余例；其中大多数是通过PET-CT发现重要线索，最终诊断。
英国风湿病学会发布的GCA诊疗指南建议：GCA的标准初始糖皮质激素剂量是40-60mg口服泼尼松，每天1次；使用至症状改善或炎症标志物好转。当出现突发失明或间歇性失明时，可予以0.5g-1g的甲强龙治疗3次，后逐渐减量。如无复发，可在12-18个月内减量至停药。当患者复发或无法耐受激素时，可考虑使用甲氨蝶呤或托珠单抗治疗。该例患者接受激素治疗后症状明显改善，故首选激素治疗。
参考文献
[1] Mackie SL, et al. British Society for Rheumatology guideline on diagnosis and treatment of giant cell arteritis. Rheumatology (Oxford). 2020 Mar 1;59(3):e1-e23.
[2] Pelletier-Galarneau M, et al. PET/CT for Diagnosis and Management of Large-Vessel Vasculitis. Curr Cardiol Rep. 2019 Mar 18;21(5):34.
[3] Koster MJ, et al. Large-vessel giant cell arteritis: diagnosis, monitoring and management. Rheumatology (Oxford). 2018 Feb 1;57(suppl_2):ii32-ii42.
上海中山医院感染病科
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