Th17/Treg免疫失衡在妊娠中的意义

健康的免疫系统不仅能够识别和消除危险的非自身病原体，而且能够保护健康的自我。然而，在某些情况下，这种微妙的平衡被打破了。T细胞是在胸腺中成熟的淋巴细胞，有特定的受体，即T细胞受体。这些细胞是适应性免疫反应的一部分，特别是辅助型T细胞（Th细胞），被抗原提呈细胞激活，进行克隆扩增和细胞因子分泌。这一阶段分泌的细胞因子将决定细胞分化为Th细胞的任何一个亚群，从而确定免疫反应的类型。这些亚群包括(但不只是) Th1、Th2辅助细胞、调节性T细胞（Treg）和辅助T型17细胞（Th17）。其中Th17和Treg细胞是建立耐受和防御的积极参与者，是构成免疫系统的复杂机制的一部分。Treg细胞在介导外周免疫耐受中担任重要功能，能采取直接和间接的方式抑制如CD4+CD25-T细胞、CD8+T细胞、NK细胞、树突状细胞等细胞的功能，发挥免疫抑制作用。Th17细胞，通过分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-6等细胞因子，介导促炎、促排斥反应。Treg细胞和Th17细胞在功能上是截然相反的免疫调节细胞，Treg细胞介导免疫耐受，Th17介导免疫排斥，而机体正常的免疫功能，依赖于促炎因子与免疫抑制因子之间的平衡。

图1 幼稚T细胞分化为Th1、Th2、Th17或Treg取决于细胞因子。白细胞介素-12 (IL-12)和干扰素-γ (IFN-γ)可刺激幼稚T细胞向Th1细胞分化。这些细胞表达IFN-γ和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)，并负责清除细胞内寄生虫和过敏情况。IL-4刺激幼稚T细胞诱导Th2应答。Th2细胞表达IL-4、IL-5、IL-6和IL-13，负责清除细胞外寄生虫。转化生长因子-β (TGF-β)刺激幼稚T细胞诱导Treg反应。Treg细胞表达Transforming growth factor beta (TGF-β)和IL-10，与耐受性和妊娠成功有关。这三种细胞类型均以正反馈机制表达一种负责诱导分化的细胞因子。TGF-β和IL-6都存在时能刺激幼稚T细胞诱导Th17应答，同时IL-6能抑制Treg细胞。Th17细胞表达IL-17、IL-21和IL-22，与自身免疫和妊娠损失有关。Th17细胞不呈正反馈机制，但IFN-γ或IL-4可抑制幼稚T细胞向Th17细胞分化。IL-6和IL-12分别抑制Treg和Th2细胞，IL-10能促进Th17向Treg分化。

目前，Th17/Treg失衡在早期妊娠问题或复发性妊娠损失以及自身免疫性疾病中广泛研究。在生殖免疫方向研究最多的是其在复发性流产中的机制。妊娠时，免疫系统面临着一个两难的境地: 它既要保护母亲不受感染，同时又要接受半异体胎儿抗原的挑战，这不仅仅是单纯的母体对胎儿的营养供给，更重要的是在受精卵着床以及胚胎发育过程中成功建立起母胎免疫耐受环境，即母体对携带一半父系抗原的半同种异体胚胎表现出的生理性的免疫低反应。母胎免疫耐受需要多种免疫细胞及相关细胞因子参与，如抗炎和促炎淋巴细胞亚群(Treg和Th17)，参与妊娠患者外周血和子宫内膜组织的免疫调节。Th17/Treg的比例对胎儿的成功发育至关重要。健康妊娠期间，Treg/Th17比例向Treg细胞转移，Treg减少和/或Th17百分比增加，往往伴随妊娠障碍，如先兆子痫、早产、流产和原因不明的复发性妊娠损失。这也提示母胎界面的免疫耐受调控对正常妊娠的进行至关重要。并重要的是，越来越多的证据表明妊娠诱导的Th17/Treg比率的变化与自身性免疫疾病的改善有一定的关系，比如系统性红斑狼疮，多发性硬化，类风湿关节炎，哮喘，牛皮藓等。

图2 Th17/Treg平衡在(a)妊娠并发症和自身免疫以及(b)健康妊娠和自我耐受

总之，怀孕和自身免疫是对免疫系统的挑战。Treg和Th17细胞在其中起着主导作用，对二者平衡调控的机制研究，将为生殖免疫带来新的研究视角，为不明原因复发性流产、早产等免疫相关的病理妊娠带来治疗上的新契机，以及为胚胎着床提供新的开拓思路，有助于开发创新的药理学方法来对抗妊娠损失。

参考文献

Figueiredo A S , Schumacher A . The T helper type 17/regulatory T cell paradigm in pregnancy[J]. Immunology, 2016, 148(1):13-21.