Cell | 多组学揭示母婴间肠道菌群或存在水平基因转移现象

围产期是认知和免疫系统发育的关键窗口，由母婴肠道微生物群及其代谢产物促进。母亲和婴儿的肠道菌群是由独特的生理、饮食和环境因素形成的，母亲的肠道菌群代谢产物也会对婴儿产生影响。然而围产期微生物组和代谢组的共同发育以及这一过程的决定因素尚不清楚。

2022年12月，来自美国麻省理工学院-哈佛大学的博德研究所的Ramnik J. Xavier及其研究团队在Cell（IF=66.85）发表了题为“Mobile genetic elements from the maternal microbiome shape infant gut microbial assembly and metabolism”的文章。作者使用来自70对母婴组的纵向多组学数据，追踪了从妊娠晚期到1岁的微生物组学和代谢组学的共同发展。作者发现了可移动遗传元件的大规模母婴种间转移，经常涉及与饮食相关适应相关的基因。婴儿肠道代谢组比母亲的多样性低，但具有数百种独特的代谢产物和微生物代谢产物关联。总之，作者的综合分析扩展了肠道微生物组垂直传播的概念，并为孕妇和婴儿微生物组和代谢组在妊娠晚期和生命早期的发展提供了见解。

研究思路

研究结果

1. 婴儿微生物组和代谢组与母体不同，并受饮食影响

作者分析了70对母婴（包括74名婴儿和137名母亲）的粪便样本和婴儿血清样本的多组学数据，包括宏基因组、代谢组和婴儿循环细胞因子及肠道通透性和肠道炎症标志物等。这些样本属于EDIA（早期饮食干预和β细胞自身免疫的后期迹象）队列的一部分，以调查出生第一年宿主微生物群的共同发育（图1A）。代谢组学数据显示婴儿和母体样本之间存在明显的分离（图1B和1C）。先前的调查发现，分娩方式和饮食（母乳喂养与婴儿配方奶粉）是影响肠道微生物组组成的主要因素。作者发现，分娩方式、母乳喂养、婴儿配方奶粉的使用和类型，及抗生素会显著影响婴儿的微生物群落或代谢组（图1D和1E）。

图1 EDIA队列的多组学数据

2. 怀孕期间微生物组和代谢组的变化可能影响母亲的代谢健康

作者对怀孕27周、分娩和产后3个月的母亲及婴儿的宏基因组和代谢组数据进行分析，发现母亲和新生儿肠道菌群在不同时期均在发生变化（图2A）。代谢组学鉴定到858个代谢物，在分娩和产后3个月期间，有53个代谢物发生了变化（图2B）。作者观察到类固醇类物质在分娩时显著增加，围产期胆汁酸的分布发生了较大变化（图2B、2C）。怀孕期间，牛磺酸结合的胆汁酸相对富集，伴随着牛磺酸受体的扩张，这与结肠炎和葡萄糖代谢异常有关（图2A–2D）。作者的分析表明，与怀孕相关的微生物组和代谢组的变化可能会影响母亲的代谢健康和潜在的婴儿发育。

图2 妊娠期的宏基因组和代谢组学特征

3. 母体通过可移动遗传元件影响婴儿微生物组

为了进一步评估母体对婴儿肠道微生物群发育的贡献，作者评估了母体肠道物种的相对丰度是否对婴儿肠道菌群结构有总体影响。发现某些罕见传播的母体菌种可能对婴儿微生物组产生以及肠道生态和功能产生显著影响（图3A）。基于这些观察结果，作者假设母体菌群通过水平基因转移（HGT）来影响婴儿肠道微生物群。为了验证这一点，作者将母体和婴儿的宏基因组数据进行比较，发现了母体和婴儿共享977个基因，这些基因来自于母亲肠道中不同的菌种，对基因进行功能注释，发现母体菌种可能通过共享饮食基质（包括HMO）代谢所需的基因来影响婴儿肠道微生物组。

图3 母婴间基因传递

4. 婴儿肠道独特的代谢环境与微生物组协调发展

接下来，作者比较了母体和婴儿的代谢组数据。发现母体和婴儿均有各自丰度较高的代谢产物（图4B）。虽然婴儿相较于母体的的代谢组多样性更低，但是婴儿拥有更多的能与微生物相关联的注释代谢物（图4C-D）。其中，酪胺、胍丁胺和精氨酸等都是婴儿肠道独特的微生物代谢产物（图4E、4F）。它们与免疫调节有关（图4G）。作者还检测到2555个婴儿粪便样本特有的代谢组学特征，通过HMDB注释到131个。这些主要包括碳水化合物和类黄酮。其中28种常见的婴儿特异性代谢产物与6个月大时的血清细胞因子水平相关。特别是，唾液酸水平与几种促炎细胞因子（尤其是IFNg）呈负相关。

图4 婴儿肠道独特的代谢组学特征

5. 婴儿肠道宏基因组和代谢组的饮食调节影响免疫成熟

肠道微生物组和代谢组特征受饮食影响，并调节免疫反应和炎症。作者进一步研究了母乳喂养以及配方奶粉的使用和类型对婴儿宏基因组、代谢组以及肠道和全身炎症标志物的特定影响。婴儿被随机分为常规配方奶粉，和水解配方奶粉组。发现与非配方奶粉喂养的婴儿相比，常规配方奶粉组儿的促炎细胞因子（IL-12、IL-6、IL-9、IL-13）血清水平增加（图5B）。此外，常规配方奶粉与代谢组学变化相关，包括溶血磷脂酰胆碱的耗竭（图5C和5D），其可能通过各种白细胞亚群调节免疫反应，并与促炎细胞因子呈负相关。

图5 配方奶粉类型与不同的宏基因组和代谢组特征相关

作者观察到与年龄相关的二分类：肠道菌群和全身炎症标志物在1岁儿童中呈正相关，而在较年轻的婴儿中呈负相关（图6A）。在母乳喂养的婴儿中，钙卫蛋白和防御素β-2趋于升高，与有益菌种呈正相关，与促进异常微生物组转移的亚油醇乙醇胺呈负相关（图6B）。作者还观察到钙卫蛋白和花生四烯酸衍生物之间的正相关性，这对早期免疫和神经发育至关重要（图6C）。花生四烯酸与先前确定的母乳微生物组成员呈正相关，包括链球菌属和克氏棒状杆菌（图6D）。总之，作者的观察结果表明，婴儿的肠道炎症标志物可能反映免疫成熟，这可能是母乳喂养促进的。

图6 炎症和通透性标志物与婴儿粪便宏基因组和代谢组学的相关性

研究结论

作者的研究代表了婴儿肠道微生物组和代谢组在已知母体和饮食因素影响下共同发育的独特视角，对免疫和神经发育具有潜在的深远影响。母婴种间水平基因转移事件影响婴儿微生物代谢活动的发现扩大了母体对婴儿肠道微生物组影响的认识。此外，婴儿肠道中独特的代谢组学特征和微生物代谢产物相互作用的鉴定为进一步研究微生物对发育的贡献提供了平台。

参考文献

Tommi Vatanen, Karolina S Jabbar, Terhi Ruohtula , et al. Mobile genetic elements from the maternal microbiome shape infant gut microbial assembly and metabolism[J].Cell, 2022, 185(26):4921-4936.