探案丨毒菌为何安了家？血糖飙升助了它
原创 方婷婷 金文婷等 SIFIC感染视界
作者：方婷婷 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏
一、病史简介
男性，49岁，上海人，水产行业，2021-12-27入中山医院感染病科
主诉：左足红肿疼痛1周
现病史：
2021-12-20 晨起行水产批发工作时左足浸泡于水产品养殖水中2小时左右，2021-12-21左足背出现红肿，皮温增高，有疼痛感，无发热、头晕头痛、恶心呕吐、畏寒寒战等不适，自行予膏药外贴，左足部疼痛加重。
2021-12-24 就诊于某中医院，考虑急性痛风，予以金黄膏、复方紫荆消伤巴布膏外敷，口服依托考昔消炎止痛，疼痛减轻，但左足背红肿逐渐加重肿胀麻木感加重，第二跖趾关节红肿明显，可见一约黄豆大小暗红色囊泡。
2021-12-26 就诊于我院急诊，查血常规：WBC 18.22×10^9/L，NE 87.2%，L 5%，Hb 110g/L，Plt 226×10^9/L；PCT 5.24ng/ml，CRP >90mg/L；随机血糖 21.2mmol/L；D-二聚体 2.06mg/L；UA 259umol/L；考虑左足部软组织感染，予以左氧氟沙星0.5g + 头孢曲松2g静滴抗感染，左足红肿热痛症状无明显改善，第二跖趾关节暗红色囊泡较前增大。
病程中，无寒战发热，精神、胃纳尚可。否认发病前局部外伤史。
既往史及个人史：痛风病史10年余，每年急性发作2-3次，间断服用双氯芬酸钠缓释胶囊治疗；患者体检诊断2型糖尿病4年余，曾行胰岛素、口服降糖药治疗2月余，后自行停药，近期未监测血糖；有灰指甲病史。
二、入院检查（2021-12-27）
【体格检查】
T 36.8℃， P 90bpm， R 20次/分， BP 132/89mmHg；
精神尚可，呼吸平稳；左侧足背红肿，皮温高于对侧足背，皮肤未见破溃，有轻度触痛，第二跖趾关节处可见直径1cm左右暗红色囊泡（较当日入院前明显增大），周围有波动感，左足背动脉搏动可。
【实验室检查】
血常规：WBC 20.21×10^9/L，NE 92.7%，Hb 119g/L；
炎症标志物：ESR >120mm/H，hs-CRP 261.8mg/L，PCT 3.8ng/ml，铁蛋白 554ng/ml，SAA 1400mg/L;
生化：ALT/AST 9/272U/L，γ-GGT/ALP 166/272U/L，Alb 37g/L，TB/CB 12/8.1μmol/L，Scr 110μmol/L，估算eGFR：68ml/min/1.73m2，UA 226 μmol/L， Na/K 135/4.3mmol/L，LDH 229U/L；随机血糖 32.5mmol/L，糖化白蛋白 23.8%，糖化血红蛋白 7.6%；
凝血功能：Fib 1044mg/dL, D-二聚体 1.36mg/L；
T-SPOT.TB 抗原A/B 5/3（阴性对照 0/阳性对照 82）；
EBV DNA、CMV DNA阴性；
自身抗体阴性；
细胞免疫：CD4/CD8 1.5，淋巴细胞 583.6/ul, CD4 183/uL, CD8 120/uL；
【辅助检查】
心电图：正常心电图。
心超：左房增大，升主动脉增宽，未见瓣膜赘生物。
左下肢软组织增强MRI：左足肌肉软组织广泛感染，左距骨踝关节面下损伤、骨髓水肿，第2跖骨骨髓水肿，左踝关节积液。
三、临床分析
病史特点：中年男性，有糖尿病病史，血糖控制不佳。本次急性起病，以“左足红肿热痛”为主要表现，患者在口服解热镇痛药基础上，测体温平，炎症志物明显升高；左下肢软组织增强MRI：左足肌肉软组织广泛感染，左距骨踝关节面下损伤、骨髓水肿，第2跖骨骨髓水肿，左踝关节积液。查体示左侧足背红肿，皮温高于对侧足背，皮肤未见破溃，有轻度触痛，第二跖趾关节处可见直径1cm左右暗红色囊泡，第一、二足趾间积脓，周围有波动感，左足背动脉搏动。结合临床表现及实验室检查结果，诊断为皮肤软组织感染， 考虑以下病原体：
金黄色葡萄球菌：皮肤软组织感染大多数为金葡菌感染引起，可有深部软组织感染、刺伤感染、压疮感染等复杂感染，也可有单纯性皮肤及软组织感染。患者有糖尿病史，血糖控制不佳，为该菌易感人群，足部表现及进展速度可符合金葡菌感染，需进一步行局部脓液的微生物检查以明确。
创伤弧菌：是海水中常见细菌，可感染皮肤，筋膜，肌肉组织，通常更易感染免疫抑制人群，感染可能迅速播散，引起严重的肌炎和坏死性筋膜炎，类似于气性坏疽，可出现低血压，血白细胞可偏低；此例患者发病前曾有水产接触史，感染后病情进展迅速，出现血性大疱、皮肤坏死等，但全身毒性症状较轻，且该例患者有糖尿病病史，结合临床表现及用药情况，无法完全排除该菌感染，需进一步行组织或脓液微生物检测协助诊断。
海分枝杆菌：海分枝杆菌软组织感染好发于免疫力低下患者，毒力较低，通常表现为亚急性或慢性病程。该患者有糖尿病史和海水水产接触史，需考虑海分枝杆菌引起感染的可能，但本例急性病程，红肿热痛，化脓明显，病程进展较快，为不支持点。
气单胞菌属：革兰阴性杆菌，广泛分布在淡水、河口和海洋环境中。其中嗜水气单胞菌，豚鼠气单胞菌和温和气单胞菌是人类发生感染的主要病原体。好发于免疫抑制患者，常发生在接触淡水后。进展快，死亡率极高。大多数对二代或三代头孢、碳青霉烯类及氨基糖苷类敏感。结合患者海水产品接触史及临床表现，不能完全排除该诊断，待病原学进一步明确。
混合厌氧菌等：此类病原体菌可引起皮肤软组织感染；因海水中的微生物组成复杂，不能除外混合病原体感染可能如合并厌氧菌等，需进一步行微生物检查以明确。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
12-27 入院后抽血培养、左足第二跖趾关节处囊泡液送涂片、培养及mNGS，涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌阴性；予以利奈唑胺0.6g q12h po+左氧氟沙星0.5g qd ivgtt经验性抗感染治疗；辅以控制血糖，消炎止痛等对症治疗。
12-28 发热，Tmax 38.6℃，左足红肿疼痛感较前加重，自觉左足皮温较右足偏低，左足病灶较前明显进展，足背足底新发脓疱，予抽取血培养、足底脓疱液床边接种血培养瓶（需氧瓶）送微生物培养；加用美罗培南1g q8h ivgtt+阿米卡星0.6g qd ivgtt抗感染治疗；
12-29 体温平，左足颜色较前发红发紫，第2趾红肿较前明显伴周围脓性水疱形成，皮温较低，足背动脉搏动可触及，皮肤张力较高，可见深部液化化脓倾向，触痛较前明显，再次抽取足背脓疱液全套微生物检查；考虑病灶进展迅速，请整形外科会诊，急行局麻下左足感染病灶足背及足底切开清创引流术，术中见大量脓血性液体流出，可见软组织部分坏死，予以消毒清创，纱条填塞引流，送检清创脓液拭子微生物涂片、培养及mNGS；
12-29 囊泡液培养初步鉴定金黄色葡萄球菌（12-27留）；囊泡液培养回报金黄色葡萄球菌（12-28留）；清创脓液拭子细菌涂片找见少量革兰阳性球菌；
12-30 囊泡液mNGS：检出金黄色葡萄球菌，种严格序列42条（12-27留）；血培养及囊泡脓液金葡菌药敏均为MSSA，调整抗生素方案为：利奈唑胺0.6g q12h po+美罗培南1g q8h ivgtt；每日早晚2次换药；体温平，左足肿胀较前明显改善，疼痛减轻，皮温较前有所回升，第2趾稍有发紫，有触觉；创面换药可见外敷敷料少量脓血性渗出；
12-31 清创脓液拭子mNGS：检出大量金黄色葡萄球菌，种严格序列 1375（12-29留）；左足每日2次换药未见增多脓液，肿胀疼痛较前好转，无新增加的脓疱，足背动脉搏动可；下午出现发热，Tmax 38.4℃，双膝关节、右手中指掌指关节疼痛伴皮温稍高，予抽血培养，复查炎症指标较前明显下降，结合既往痛风病史及尿酸水平，考虑痛风发作，予解热镇痛及降尿酸治疗，继续当前抗感染方案；
01-03 体温平，左足每日2次换药未见脓液增多，未见新发红肿、脓疱，复查炎症指标较前下降，抗感染方案降级为：利奈唑胺0.6g q12h po+哌拉西林/他唑巴坦4.5g q8h ivgtt，继续每日2次换药、碘仿纱条填塞引流，控制血糖，消炎止痛等对症治疗。
01-05 血（12-31留）细菌、真菌培养阴性；
01-07 体温平稳，血糖控制可（空腹5.2-5.4mmol/L），炎症指标下降，患足创面无明显坏死及脓液，可见新生肉芽组织，调整抗生素方案为：利奈唑胺0.6g q12h po+左氧氟沙星0.5g qd po，予出院，出院后于外科门诊定期换药，并规律利奈唑胺0.6g q12h po+左氧氟沙星0.5g qd po抗感染治疗。
出院后随访
外科门诊定期换药；口服降糖药及皮下胰岛素控制血糖。
2022-01-19 随访：左足敷料清洁干燥，切开伤口可见新鲜肉芽组织，无明显出血及脓液，予以换药；查血常规：Hb 109g/L，PLT 234X10^9/L，WBC 4.30X10^9/L，N 55.1%；炎症指标：PCT 0.04ng/mL，ESR 38mm/H，CRP 19.3mg/L，Scr133umol/L，估算eGFR：54ml/min，空腹血糖5.4mmol/L，肝功能、凝血功能、D二聚体未见明显异常；继续予利奈唑胺0.6g q12h po+左氧氟沙星0.5g qd po抗感染。
2022-02-15 随访：左足伤口干燥，无渗血渗液，较前明显好转；查血常规：Hb 85g/L，Plt169X109/L，WBC 3.57X109/L，N 59.1%；炎症标志物：hsCRP 7.4mg/L，ESR 30mm/H，PCT 0.03ng/mL；肾功能：Scr 108μmol/L，eGFR 69ml/min/1.73m2，UA 577μmol/L。随访Hb为85g/L，较前下降，予停用利奈唑胺，继续予左氧氟沙星0.5g qd口服抗感染。
目前继续口服左氧氟沙星抗感染中，密切随访中。
治疗后反应
炎症标志物变化
五、最后诊断与诊断依据
最终诊断
MSSA感染（左足软组织感染、菌血症、左足骨髓炎）
2型糖尿病
诊断依据
患者中年男性，因“左足红肿疼痛1周”入院，有糖尿病病史，血糖控制不佳；急性病程，起病前有明确的水产养殖水接触史，主要表现为左足红肿热痛，足部病灶进展迅速，第二跖趾关节处暗红色囊泡逐渐增大形成脓疱，第一、二足趾间积脓，周围有波动感，足底脓疱形成；外周血白细胞、中性粒细胞、CRP、血沉、PCT升高；左足软组织增强MRI：左足肌肉软组织广泛感染，左距骨踝关节面下损伤、骨髓水肿，第2跖骨骨髓水肿，左踝关节积液；多次外周血培养及脓液培养均为MSSA，脓液mNGS均检出金葡菌；经切开引流及抗菌治疗有效，故诊断明确。
既往2型糖尿病病史4年余，曾行胰岛素、口服降糖药治疗2月余，后自行停药，入院前未监测血糖；入院后随机血糖高达32.5mmol/L，糖化白蛋白 23.8%，糖化血红蛋白 7.6%，故2型糖尿病诊断明确。
六、经验与体会
本例患者为伴有菌血症的左足皮肤软组织感染及骨髓炎，病原体以金葡菌常见，但患者有海产品养殖水接触史，需鉴别创伤弧菌和非结核分枝杆菌（NTM）感染，因此病初经验性治疗以覆盖阳性菌的同时，加用覆盖创伤弧菌及NTM抗菌药物，诣在迅速控制病情以及防止严重并发症的发生。
金葡菌引起的皮肤和软组织感染通常表现为化脓或脓肿，部分进展迅速，病情凶险，通过对脓性物质的培养可确诊。治疗方法包括局部伤口护理、清创和有效抗菌药物。金葡菌菌血症患者可出现各种并发症，最初可能难以识别，因此会加重病情。本例患者虽入院时全身毒性症状较轻，但血培养MSSA阳性，局部皮肤软组织继发血流感染，若不及时处理，可出现病情进一步加重如脓毒症休克等。
对有糖尿病、慢性肝肾功能不全、肿瘤、AIDS、原发性免疫功能缺陷等基础疾病的患者，以及接受免疫抑制治疗（激素、免疫抑制剂、生物制剂、放化疗等）的人群，金葡菌造成感染的风险大大增加，且感染易播散。本例患者患有2型糖尿病，且长期血糖控制不佳，故易出现金葡菌的局部软组织感染，甚至侵袭到骨髓及骨组织，虽无明确皮肤软组织创伤史，但起病前左足接触水产养殖水，可能是此次感染的重要诱因。患者急性左足红肿热痛起病，后短时间内形成脓疱脓肿，病灶进展迅速，需警惕坏死性软组织感染的发生，同时存在菌血症，需警惕转移性感染可能，如感染性心内膜炎、菌栓脾梗死、菌栓肾梗死、腰肌脓肿、脑脓肿等，因此强效抗菌药物早期控制病情、及时切开引流、及时的病情评估和识别极为重要。
本例为伴有菌血症的皮肤软组织感染，且左足增强MRI显示左距骨踝关节面下损伤、骨髓水肿，第2跖骨骨髓水肿，左踝关节积液，因此骨髓炎可诊断，骨关节感染不能除外，血培养及病灶标本分离的细菌和体外药敏试验，对临床选择敏感抗菌药物，具有良好的指导意义。然而，本例起初急诊使用左氧氟沙星+头孢曲松治疗效果欠佳，可能与局部化脓病灶、骨髓、骨组织中药物浓度不高及疗程短有关。利奈唑胺作为新型抗阳性药物，在局部软组织、骨髓及骨关节组织中浓度高，同时口服生物利用度高，虽然其为抑菌剂，血流感染不作为首选，但本例为软组织感染基础上继发的血流感染，故选择以利奈唑胺为基础的联合方案，快速地控制了病情，防止了并发症的发生，获得了非常好的疗效。
对于复杂感染的诊断和治疗往往需要多学科合作，感染病科会面对大量的合并皮肤软组织病损甚至骨髓、骨组织感染的患者，本例患者是在感染病科和微生物室的共同努力下得以明确病原体诊断，除有效的抗感染药物外，整形外科及时、充分的清创引流至关重要，后续使用有效抗感染治疗、加强伤口换药，最终获得明显治疗效果。
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