当戴夫·杜宾（Dave Dubin）在29岁时得知他患有结肠癌时，这并不是一个大惊喜。他的祖父和父亲都幸免于难。“这几乎是杜宾的方式，我们只是继续前进，”杜宾说。他接受了手术和化疗，但他的癌症在10年后复发了。基因检测最终为他家族的试验找到了解释：DNA修复基因的突变让遗传错误堆积在分裂的细胞中。这种疾病，林奇综合征，伴随着高达70%的终生癌症风险。
55岁的杜宾每年都会接受结肠镜检查，内窥镜检查和成像扫描，在他的肾脏中发现了第三种癌症。他的长子，26岁的扎克·杜宾（Zach Dubin）继承了DNA修复突变，并定期接受癌症检查。“这没什么好玩的。没有人喜欢它，“Dave Dubin说 - 不是2天的结肠镜检查准备和程序，也不是担心可能的肿瘤。这种疾病也使他成为一名活动家。他和他在新泽西州霍沃斯的家人成立了一个非营利组织AliveAndKickn，以促进对林奇综合征的研究和认识，该综合征影响了美国约110万人。
“这个患者群体中有很多焦虑，”MD安德森癌症中心的肿瘤学家和遗传学家Eduardo Vilar-Sanchez说。“这是一个很大的心理负担。为了缓解这种压力，Vilar-Sanchez将很快领导一项疫苗临床试验，以预防或至少延缓与林奇相关的癌症。如果它有效，戴夫·杜宾说，“它可能是巨大的。
预防某些类型癌症的疫苗已经存在。它们针对病毒：乙型肝炎病毒，可引发肝癌，以及人瘤病毒，导致宫颈癌和其他一些癌症。但大多数癌症不是由病毒引起的。林奇疫苗试验将是预防非病毒性癌症的首批疫苗临床试验之一。
这个想法是从癌细胞中将蛋白质或抗原的片段输送到体内，以刺激免疫系统攻击任何早期肿瘤。这个概念并不新鲜，它面临着怀疑。十年前，《自然》杂志的一篇社论驳斥了一个著名的乳腺癌倡导组织到2020年开发预防性疫苗的目标，称其为“误导”，部分原因是肿瘤的遗传复杂性。社论称这一目标是“科学尚无法实现的目标”。但现在，一些团队 - 包括由同一倡导组织国家乳腺癌联盟（NBCC）资助的团队 - 准备测试预防性疫苗，在某些情况下，在乳腺癌和其他癌症遗传风险高的健康人群中。他们的努力得到了对早期癌症遗传变化的新见解的推动，同时也认识到，因为即使是新生的肿瘤也可以抑制免疫系统，疫苗应该对从未患过癌症的健康人效果最好。
研究人员正在尝试几种疫苗的策略。有些人使用所谓的肿瘤抗原，这种分子标志物在健康细胞上稀缺，但在癌细胞上却很丰富。相反，林奇疫苗针对的是“新抗原”，这是一种仅在肿瘤细胞上发现的强效抗原。有些只部署了一个抗原，而另一些则使用大量抗原，以广泛屏蔽癌症。最好的方法尚不清楚，开发人员还面临着衡量成功的艰巨挑战，而无需等待几十年的健康人患上癌症。
早期试验正在产生一线希望。如果这个想法可以预防一种或几种癌症，那么它可以扩展到实现乔·拜登总统提出的一个雄心勃勃的目标：开发一种可以预防多种癌症的疫苗，仿照帮助抗击COVID-19大流行的信使RNA（mRNA）疫苗。“我们距离预防癌症的普通疫苗还有很长的路要走，”国家癌症研究所癌症预防部门的医学肿瘤学家Shizuko Sei说。“但这可能是在遥远的未来。这是一种循序渐进的方法。
利用免疫系统对抗癌症的努力由来已久。在19世纪90年代，医生威廉·科利（William Coley）报告说，注射细菌毒素（一种疫苗）有时会缩小患者的肿瘤，显然是通过刺激免疫系统。几十年后，研究人员发现，称为T细胞的免疫细胞可以将肿瘤抗原识别为外来物质并攻击癌症。这一发现导致了两类批准的疗法：对T细胞解除分子刹车的药物，使它们能够加强抗癌攻击，以及T细胞被设计成在癌细胞上。这两种治疗方法都对某些癌症取得了惊人的成功。
第三种类型的免疫疗法，就是治疗癌症的疫苗，已经滞后。这项工作在20世纪90年代初开始，当时研究人员开始计算数十种可能激发患者免疫防御的肿瘤抗原。通常这些抗原是癌细胞用来生长或扩散的蛋白质，因此抗原是癌细胞的良好标志物。
但是，尽管动物实验的数据很有希望，但大多数治疗疫苗都未能阻止人类肿瘤的生长。由于肿瘤相关抗原也可能以少量存在于正常细胞上，因此免疫系统倾向于忽略它们。癌症患者接受的化疗或其他苛刻的治疗也会削弱他们的免疫反应，肿瘤受到其“微环境”的保护 - 周围的细胞和分子抑制杀伤性T细胞并阻止它们进入肿瘤。唯一批准的治疗疫苗，用于晚期前列腺癌，寿命仅延长4个月。
一些科学家认为癌症疫苗可能更好地预防而不是治疗这种疾病。匹兹堡大学癌症免疫学家Olivera Finn是一位支持者，她的团队在1989年发现了第一个与肿瘤相关的抗原：MUC1的一个版本，一种含糖的细胞表面蛋白。改变的版本点缀着许多类型的癌细胞。
芬恩开发了一种由短段MUC1组成的疫苗。在对健康人群进行预防性疫苗的第一项研究中，她在39名以前患有癌前结肠息肉的人中测试了安全性，这使他们患结肠癌的风险增加。2013年，她的团队报告说，17人具有强烈的免疫反应，对肿瘤版本的MUC1的抗体水平比以前接种疫苗作为治疗的癌症患者要高得多。芬恩说，另外22名没有产生抗体的人血液中有免疫抑制细胞，显然从他们切除的息肉中徘徊。
该试验的适度成功导致了一项更大规模的安慰剂对照试验，以确定疫苗是否能防止切除息肉的人出现新的息肉。这一次，接受疫苗的53名参与者中只有11人产生了大量的抗体，可能是因为患者的免疫抑制息肉最近才被切除。但在11名应答者中，只有三名在接受疫苗后1年内息肉复发，而安慰剂组的47名参与者中有31名，Finn的团队在提交给期刊的一篇论文中报告说。
“这非常令人鼓舞，”芬恩说。“当你在反应者中没有复发时，你就知道疫苗正在起作用。她说，添加一种阻断免疫抑制细胞的治疗方法可能会提高反应率。她的团队现在计划针对几种癌前病变的MUC1疫苗试验。
芬恩疫苗策略的一个缺点是，它所含的短蛋白或肽主要触发免疫系统的一个分支：产生抗体的B细胞。“为了对癌症的免疫力，我们真的需要动员T细胞，”Penn Medicine艾布拉姆森癌症中心主任，癌症免疫学家Robert Vonderheide说。最好通过注射抗原的遗传指令而不是抗原本身来完成。然后，特殊的免疫细胞吸收DNA或RNA，制造抗原，将其切碎，并在细胞表面上显示为该人的免疫系统量身定制的位。然后，这些抗原呈递细胞教导T细胞识别并杀死肿瘤细胞。
Vonderheide的团队正在测试一种基于DNA的疫苗，该疫苗靶向标记许多肿瘤的不同抗原：hTERT，一小块端粒酶，一种在癌细胞增殖时保护染色体的酶。
一项试验在93名各种癌症治疗后缓解的患者中测试疫苗安全性的试验结果令人鼓舞。除了四个人之外，所有人都制造了t细胞，这些T细胞在hTERT上，该团队于2021年7月在“癌症免疫治疗杂志”上报道。而且有迹象表明疫苗正在抵御癌症。在患有胰腺癌的34人中，41%的人在18个月后仍然没有癌症。在其他缓解的胰腺癌患者中，他们的肿瘤平均在12个月内重新出现。
Penn团队现在正在研究16名从以前的癌症中缓解的对疫苗的安全性和免疫反应，这些人遗传了BRCA1或BRCA2的突变，BRCA1或BRCA2是相对常见的癌症基因，会增加乳腺癌和其他一些癌症的风险。明年，研究人员预计将向28名从未患过癌症的BRCA突变患者提供疫苗。
但是，由于hTERT存在于一些正常细胞和癌细胞上，因此疫苗可能会引发对健康细胞的自身免疫攻击，克利夫兰诊所的免疫学家Vincent Tuohy建议。他设计了一种乳腺癌预防疫苗，这种疫苗可能更安全，因为它含有一种称为α-乳清蛋白的乳腺细胞蛋白，人们只在怀孕后期和母乳喂养期间制造这种蛋白。蛋白质的产生也发生在三阴性乳腺癌中，这是一种侵袭性疾病。Tuohy的团队正在测试他的蛋白质疫苗是否可以刺激24名接受过三阴性乳腺癌治疗并且没有怀孕计划的女性的免疫反应。他说，下一步将是对BRCA1突变的健康女性进行试验，这些女性容易患上这种癌症类型。
其他团队希望提供更广泛的乳腺癌保护。NBCC没有被2012年被称为“误导”所吓倒，他即将测试乳腺癌疫苗，最初是在健康的乳腺癌幸存者中。该倡导组织的主席弗兰·维斯科（Fran Visco）表示，它设定了雄心勃勃的目标，因为它“对乳腺癌缺乏创新感到沮丧”。与科学家合作伙伴一起，它已经确定了一种结合了六种肿瘤抗原的疫苗，包括hTERT和MUC1。“我们不知道女性会患上什么类型的乳腺癌，”梅奥诊所的免疫学家Keith Knutson解释说。多管齐下的疫苗“可能比针对一种蛋白质的疫苗更有效，”西雅图华盛顿大学的癌症免疫学家Nora Disis说，他正在开发这种疫苗来预防结肠癌。
由于一些团队正试图扩大癌症疫苗引发的免疫反应，其他团队希望通过靶向仅在癌细胞上发现的新抗原来使其更安全，更精确。由于肿瘤基因组测序的激增，这些努力在过去十年中加速了，这揭示了大量新抗原。有些驱动癌症生长，而另一些则没有明显的功能。大多数是个体癌症所独有的 - 这是开发预防性疫苗的障碍，这些疫苗必须针对可以提前预测的标志物。
然而，一些新抗原可靠地出现在许多人的肿瘤上。例如，胰腺癌几乎总是由一种名为KRAS的生长蛋白突变引发的，这种突变会产生一组可预测的新抗原。今年春天，约翰霍普金斯大学免疫学家Elizabeth Jaffee和同事Neeha Zaidi将开始在25名没有癌症但因遗传突变或家族史而处于高风险的男性和女性中测试含有突变KRAS肽的疫苗的安全性。KRAS就像胰腺癌的致命弱点，Jaffee说：这是几个基因中第一个发生突变的。因此，研究小组希望早期的肿瘤细胞无法通过抛弃KRAS并找到另一种生长方式来逃避疫苗。
林奇综合征癌症也具有一组可预测的新抗原。这是因为患者的DNA修复问题会导致“帧移位”突变，从而改变细胞的蛋白质制造机器读取基因的方式，以一致的方式扰乱产生的蛋白质。由德国团队开发的含有一些这些新抗原的肽疫苗在癌症患者中进行测试时没有引起严重的副作用。研究人员于2021年7月在《胃肠病学》杂志上报道，为患有Lynch综合征的小鼠设计的类似疫苗减少了肿瘤的生长。
Vilar-Sanchez的团队将测试的疫苗更加雄心勃勃：它由经过修饰的病毒组成，这些病毒携带在林奇肿瘤中发现的多达209种移码新抗原的DNA。人们的免疫系统对特定新抗原的反应各不相同，不同个体的肿瘤不会都形成相同的肿瘤。“因此，最好的[方法]是有很多，”开发疫苗的意大利公司Nouscom的首席科学官Elisa Scarselli说。
该疫苗也正在开发中作为治疗方法，在早期测试中，Nouscom将其与免疫治疗药物一起给予患有转移性癌症的患者，这些癌症具有移码突变，如林奇综合征。在2021年秋季的一次会议上，该公司报告说，治疗缩小了前12名患者中七名患者的肿瘤。Scarselli说：“我们真的相信，我们将在林奇病的健康携带者身上看到更多的免疫原性”，因为他们应该具有更强的免疫系统。
Vilar-Sanchez的试验将在几个月内开始，将向45名患有林奇综合征的志愿者提供疫苗 - 包括癌症治疗后缓解的人和其他从未患过肿瘤的人。研究人员将评估疫苗是否刺激免疫反应，并对息肉或肿瘤形成有任何明显影响。
如果结果看起来不错，下一步将是对数百名患者进行随机研究，可能持续5到10年。“如果疫苗有效，将会有很多收获”，Vilar-Sanchez说。“癌症疫苗不会将风险降低到零，但它可能会影响我们进行筛查的频率。它还可以帮助患者决定是否进行子宫切除术以预防子宫内膜癌，这在林奇综合征患者中很常见。
如果研究人员必须等待肿瘤出现以判断疫苗的功效，那么所有预防疫苗都将面临漫长的监管批准之路。因此，他们还将寻找替代保护措施，例如减少易患结肠癌的人的息肉生长。对于乳腺癌，研究人员还没有生物标志物，但希望找到它们，也许是血液传播的免疫细胞或乳腺组织的变化，Vonderheide说。
“我们必须足够聪明，向FDA（美国食品和药物管理局）展示成功的生物标志物，”Vonderheide说。“这是令人生畏的。但我们受到鼓舞，因为影响将是巨大的。
无论他们喜欢哪种抗原，许多科学家都希望在领先的COVID-19疫苗上模拟他们的下一个预防性疫苗，这些疫苗使用脂质颗粒将抗原的mRNA输送到细胞中。mRNA疫苗比DNA或病毒疫苗更容易制造和交付，大流行表明它们通常是安全的，并刺激强烈的反应。Jaffee说：“mRNA疫苗在所有年龄段的数十亿健康人群中显示出安全性，这一事实使[mRNA]成为预防性癌症疫苗的一个非常好的平台。
白宫也在努力购买mRNA疫苗来预防癌症。他们被列入重新点燃的癌症登月计划和新的高风险，高回报研究机构，高级研究计划局（ARPA-H）的潜在项目清单。ARPA-H的一篇概念论文将目标定为：“使用mRNA疫苗来教导免疫系统识别驱动癌症的50种常见基因突变，以便身体在癌细胞首次出现时将其消灭。
这种描述引起了一些关注。“这将是英雄主义的，”芬恩说，因为疫苗抗原不仅要覆盖大量的癌症突变，还要覆盖个体免疫反应中“令人难以置信的遗传多样性”。“不是不可能，但并不简单，”她说。
研究林奇综合征疫苗的威尔康奈尔医学院的临床遗传学家史蒂文·利普金（Steven Lipkin）持谨慎乐观态度，他指出，一种能够降低最常见癌症发病率的疫苗“在大量人群中降低三分之一或一半将是一个巨大的好处。
一个团队已经在测试一种多癌症预防疫苗 - 不是在人身上，而是在狗身上。在一项为期5年的试验中，一个团队正在给400只中年狗一种疫苗，其中含有来自八种常见狗癌症的31种抗原。（另有400只狗正在接种安慰剂疫苗。它依赖于RNA新抗原，这些分子很少被研究，这些分子是由RNA处理错误而不是DNA突变引起的。它们在狗和人中比DNA新抗原丰富得多，并且具有“高度免疫原性”，亚利桑那州立大学坦佩分校生物设计研究所的开发人员和生物化学家Stephen Johnston说。他说，如果它们被证明是有效的，它们可能会使白宫更容易实现开发泛癌人类疫苗的目标。
通用癌症预防疫苗的另一个支持者是约翰霍普金斯大学癌症遗传学家Bert Vogelstein。他指出，测序显示“相对较少的基因参与大多数癌症”，这表明有限数量的抗原可能导致广泛的保护。Vogelstein说，这样的疫苗“看起来像是科幻小说”，但“许多实验室的共同努力”可能会成功。Sei对此表示赞同：“这并不疯狂。这是可能的。
对于戴夫·杜宾（Dave Dubin）来说，即使是一种狭隘的成功——林奇综合症疫苗——“也可能改变游戏规则”，他说，如果这意味着更少的癌症筛查和更多的大手术。“目标几乎是过上正常的生活。