2021-09-03

Nat Comm | AI血液DNA片段检测超过90%的不同阶段的肺癌

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Johns Hopkins Kimmel癌症中心的研究人员开发了一种新的人工智能（AI）血液检测技术，该技术已被证明可以在近800名癌症患者和非癌症患者的样本中检测出90%以上的肺癌。

这种被称为DELFI（早期截取片段的DNA评估）的测试方法发现了血液中循环的癌细胞或无细胞DNA（cfDNA）脱落的DNA片段的独特模式。发表在《Nature Communications》上的一项研究表明，碎片特征检测与临床风险因素评估、蛋白质生物标记物分析和CT成像相结合，能够检测94%的癌症患者的分期和亚型。

在报告该研究时，资深作者Victor E. Velculescu医学博士、第一作者Dimitrios Mathios博士及其同事总结道：“可扩展且成本效益高的非侵入性cfDNA片段分析可以将肺癌患者与非癌症患者区分开来，这一观察结果可能最终为评估肺癌高危人群和普通人群提供了机会。”他们的论文标题为，“Detection and characterization of lung cancer using cell-free DNA fragmentomes”。

作者指出，肺癌是癌症死亡的最常见原因，每年在全世界夺走近200万人的生命，而且该疾病的发病率正在上升。“五年生存率低于20%，”作者说，“很大程度上是由于诊断的晚期，治疗效果不如早期……”

然而，Velculescu解释说，尽管预测可以避免数万人死亡，但在美国，只有不到6%的肺癌高危人群接受了推荐的低剂量计算机断层扫描（LDCT）筛查，而全世界接受筛查的人数甚至更少。他是约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的肿瘤学教授和癌症遗传学和表观遗传学项目的联合主任。其原因包括对假阳性成像结果调查、辐射暴露的潜在危害的担忧，或对侵入性手术并发症的担忧。约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的博士后研究员Mathios说：“很明显，临床上迫切需要开发替代的、非侵入性的方法来改善高危人群以及最终普通人群的癌症筛查。我们相信，对肺癌进行血液检测或‘液体活检’可能是加强筛查工作的一个好方法，因为这很容易做到，而且具有广泛的可及性和成本效益。”

DELFI技术通过研究基因组中不同区域循环中的cfDNA的大小和数量，利用血液检测间接测量DNA在细胞核内的包装方式。健康细胞像一个组织良好的手提箱一样包装DNA，其中基因组的不同区域被小心地放置在不同的隔间中。相比之下，癌细胞的细胞核更像是杂乱无章的手提箱，来自整个基因组的物品随意扔进来。当癌细胞死亡时，它们会以混乱的方式将DNA释放到血液中。DELFI使用机器学习（一种人工智能）帮助识别癌症的存在，以检查数百万个cfDNA片段的异常模式，包括不同基因组区域中DNA的大小和数量。这种方法提供了被称为片段组的cfDNA视图。

“为了提高早期癌症检测的灵敏度，我们开发了一种全基因组的cfDNA片段分析方法，称为DELFI。”作者评论道，“这种方法提供了cfDNA‘片段组’的视图，允许在任何个体中评估整个基因组中数百万个天然存在的cfDNA片段的大小分布和频率。”由于cfDNA片段组可以全面代表基因组和染色质特征，研究人员继续说道，“它有可能识别循环中大量肿瘤引起的变化。”研究人员建议，DELFI方法也只需要对基因组进行低覆盖率测序，使这项技术在筛查环境中具有成本效益。

在报道的这项研究中，来自约翰霍普金斯大学的研究人员与丹麦和荷兰的研究人员合作，首先对参与一项名为LUCAS的为期七年的丹麦研究的365个人的血液样本中的cfDNA进行了基因组测序。大多数参与者患肺癌的风险很高，并有与吸烟相关的症状，如咳嗽或呼吸困难。DELFI方法发现，后来被确定患有癌症的患者，在其片段组谱中存在广泛差异，而未发现患有癌症的患者具有一致的片段组谱。研究小组报告说：“由此产生的碎片分布在非癌症个体中非常一致，包括那些患有非恶性肺结节的个体。相比之下，癌症患者表现出广泛的全基因组变异。”值得注意的是，他们继续说，在大多数癌症患者基因组的多个区域，包括不同的分期和组织学，都可以看到碎片分布的差异。

随后，研究人员使用385名非癌症患者和46名癌症患者的不同人群验证了DELFI技术。总体而言，该方法检测到90%以上的肺癌患者，包括91%的早期或侵袭性较小的I/II期癌症患者和96%的晚期III/IV期癌症患者。

研究人员写道：“在这项研究中，我们在前瞻性收集的真实世界队列中使用了这种方法对肺癌进行检测和表征，该队列包括患有恶性和良性肺结节的患者以及非癌症患者，包括其他临床疾病患者。我们建议，对cfDNA片段组进行简便且可扩展的分析可用于肺癌高危人群的预筛选，以增加肺癌检测的可及性，减少不必要的后续成像程序和侵入性活检。”

“DNA断裂模式为癌症的早期检测提供了一个显著的指纹，我们认为这可能是广泛用于肺癌患者的液体活检检测的基础。”合著者、约翰霍普金斯金美尔癌症中心肿瘤学副教授Rob Scharpf博士补充道。

研究小组总结道：“通过这项工作，我们提供了一个框架，可将无创液体活检纳入临床，将cfDNA片段分析与其他标记物和LDCT结合起来用于肺癌检测。”

由约翰霍普金斯大学开展的Delfi Diagnostics赞助的首个国家临床试验DELFI-L101正在评估一项基于DELFI技术的测试，该试验在美国1700名参与者中进行，包括健康参与者、肺癌患者和其他癌症患者。该小组希望进一步研究DELFI在其他类型癌症中的作用。