凯纳在1943年首次报道自闭症时，曾经认为自闭症是与生俱来的先天性的疾病。可是很快，他放弃了这个观点。到1970年之前，由布鲁诺·贝特海姆提出的“冰箱母亲”理论备受推崇，当时的医学界和心理学界普遍认为，自闭症是由于家长尤其是母亲的冷漠、养育方式刻板造成的，是一种心理疾病。
在那个年代，当一个孩子被确诊为自闭症，家长，尤其是母亲可能会受到来自医生或者家庭其他成员的批评，认为是母亲的原因造成孩子自闭症。
面对自己的孩子，家长往往是充满内疚、后悔和自责，一些家庭还因此发生争吵和矛盾，严重的发展到家庭破裂，在那个时期，据报道美国有不少自闭症患儿的母亲，面对着不可治愈的自闭症，而这个疾病又是自己的养育行为造成的，她们无法承受如此巨大的心理悲痛和压力，选择用自杀结束自己的生命。史称“黑暗时期。”
其实从“冰箱理论”一提出，就有很多的家长并不认可，因为这些妈妈和别的孩子的妈妈一样爱着自己的孩子，养育孩子的过程中所使用的方法和付出爱和汗水并不比别的家庭少，她们提出了不同的观点。
内穆兰是美国著名的儿童精神病学家和自闭症专家，同时也是一位自闭症患者的父亲，他率先对“冰箱母亲”理论提出了质疑。当越来越多的父母提出否定“冰箱母亲”理论的观点后，医学界也开始了反思，对原有的理论进行重新检视的同时也开展了病因方面的重新研究。研究结果证明，自闭症与智障、脑瘫、癫痫等疾病一样，是有着复杂生物学基础、起源于大脑神经系统异常的先天性疾病。
双胞胎研究是探索一个疾病到底是先天遗传有关还是与后天养育有关的重要手段，研究者们注意到，同卵双生（即两个双胞胎孩子是由一个卵子发育而来的，长得基本一样）的孩子，如果其中一个有自闭症，另外一个也患自闭症的几率高达80&以上；而如果是异卵双生（即两个孩子分别是由两个卵子形成的，长得通常不一样）的孩子，其中一个如果是自闭症，另外一个也是自闭症的几率大约在5%—15%这个范围，这说明自闭症与先天遗传关系更大。
另外，自闭症患儿中发生癫痫几率也比较高，而癫痫是已经明确了由神经系统异常或损害造成的。这些研究都证明了，自闭症不是心理疾病，而是先天性神经系统异常造成的疾病，自闭症不是母亲的冷漠和家庭教育的刻板化造成的。1970年臭名昭著的“冰箱母亲”理论彻底被否定！
自闭症不是心理疾病。今天，重新回顾这段历史有重要的现实意义，因为，随着自闭症患病率的增高，社会公众对自闭症的知晓率慢慢增加，有越来越多关于自闭症病因的推测。有“溺爱说”，即认为自闭症是由于父母对孩子过度溺爱造成的；有“独生子女论”，认为独生子女是心理疾病高发人群，自闭症是这些众多心理疾病的一种；有“电视自闭症论”，认为自闭症与婴幼儿看电视过多有关；还有“方言论”，把自闭症原因归咎为家庭中有太多的方言，造成孩子无所适从，从而表现为自闭症；这些观点的共同错误就是普遍把自闭症当成是心理疾病。
当然这也与“自闭”、“孤独”就是性格内向，是因为不高兴而把自己“关闭”在自己的世界，加之娱乐新闻常有某某明星感觉“孤独”、“封闭”自己的报道，很容易就形成了上述的错误认知。
其实真正与自闭症患者有过接触的人、自闭症患儿的家人都知道，自闭症患者，尤其是自闭症儿童的行为表现与性格内向、封闭、痛苦忧愁没有关系。
从20世纪70年代开始，科学家们把主要的精力放在了寻找自闭症儿童的基因和遗传异常方面，尤其是近十年来，大量的研究证明部分自闭症儿童的确存在遗传基因的异常。父母的结合孕育婴儿直至宝宝诞生，一个孩子最早期的健康状况如何在很大程度上是与爸爸和妈妈的精子卵子质量有关系的。
也许家长们要问，我们自己没有自闭症啊，怎么会生出有自闭症的孩子出来呢？对这个问题的解释其实还是比较复杂的。有些遗传病，是父亲或母亲有这个病，然后传给孩子，可是有些疾病，例如自闭症，父母尽管没有自闭症，但是他的遗传基因有些小的问题，这样的父母可能只是表现出了部分的社交困难、语言延迟等特征，完全够不上自闭症的诊断标准，但是父母两个人结合，如果两个人都有一些小问题，而父母又都把自己的小问题遗传给了孩子，这个孩子就有可能表现出自闭症特征了。
还有另外一种可能，就是父母的遗传物质（基因），在结合的时候并没有问题，但是在受精卵长大的过程中，受到了来自外界环境的不良影响，基因因此出现了问题，或者基因的表达出现了问题，从而在出生后表现出自闭症。从目前研究来看，后两者的可能性非常大。
那么，基因是什么，如果把人体比作一个工厂，基因就是身体里面制造产品的模具，人体里的每一个细胞里面一共有大约三万个重要的模具（基因），每天大量地生产维系我们生存的健康的各种产品（蛋白质），而维系我们人类的精神智力行为健康的基因（模具）大约接近两万个，其中的某一个或某几个基因出现了问题，都可能导致人类婴儿出现精神智力和行为方面的异常，这其中可能就包括自闭症。
如果基因（模具）正常，就能生产出合格的产品（蛋白质）。孩子的身体就健康，如果父亲或母亲的基因（模具）有问题，生产出来的产品就差，孩子的身体就不健康。当然除了基因（模具）外，生产产品的原料（也就是怀孕母亲的营养）质量不好、或者制造过程（怀孕母亲接触的环境）故障，也可能导致最终的产品出现问题。
当前对自闭症病因的科学研究主要集中查找基因异常以及与基因异常有关的环境因素。近十年来的确在基因方面有了重要的发现，在大约15%的自闭症患者的身体细胞里找到了基因异常，这些均表明遗传因素（染色体遗传、基因突变）在自闭症病因学方面有重要地位。
当然这些找到了基因异常的自闭症，目前看来主要还是一些症状性自闭症，例如脆性X染色体综合征、结节性硬化、雷特综合征；而多数自闭症，尤其是经典自闭症在基因异常方面，相关的研究很不一致，有些学者说发现了异常，但别人的研究却不能证实，意见分歧很大。
目前基因异常的查找工作依然在紧锣密鼓地进行着，有些学者认为，在短短几十年时间里，自闭症发病率增长得这么快，用遗传基因因素无法解释，认为还是有外界环境因素，例如孕期前父母的健康状况、怀孕后的宫内环境和生后早期的接触到的环境因素，特别是电磁放射线辐射、病毒感染、肠道菌群、农业杀虫剂污染的食物、日常生活中的化学品、空气污染等，认为这些因素可能直接或者间接影响了自闭症的发生，但遗憾的是到目前为止没有确定任何一个环境因素与自闭症的关系。
1998年，英国学者维克菲尔德在著名的医学杂志《柳叶刀》发表文章，将自闭症的病因与婴幼儿注射麻疹-风疹-腮腺炎三联疫苗（简称麻风腮疫苗）联系在一起，结果引起了轩然大波、
首先引起了关于自闭症与麻疹病毒疫苗、重金属汞（那个时候的很多疫苗含硫柳汞）相关的争论，并导致在欧美国家乃至世界各地有许多家长拒绝给儿童进行麻风腮疫苗注射，结果在一些国家出现了麻疹等疾病的小范围流行。
后来很多国家对麻风腮疫苗与自闭症的关系进行了专门的研究，也有人重复那个学者的研究，均否定了这种联系。后来的调查还发现，这个学者的研究存在学术不端问题，英国甚至取消了这个学者的医生资格。
然而这件事情并没有完结，尽管主流医学坚持现有疫苗安全可靠，在预防传染性疾病方面意义重大，但是依然有反对疫苗的人士存在。尽管在大多数自闭症患儿的身体里并没有发现较正常儿童更高的重金属水平，但是依然有少数学者坚持自闭症与重金属中度（汞、铬、铅等）可能有关。
由于自闭症儿童存在着比普通发育儿童更多的肠道或消化系统疾病问题，例如便秘、腹泻等，自闭症的“肠漏学说”（即自闭症患儿肠道通透性增高，大分子有害物质容易吸收，导致自闭症发生）也有学者在关注。
总体来说，对自闭症病因的解释，现在认为可能是在某些未知环境不良因素的影响下，正常的基因发生了异常，或基因的调控或表达出现了异常，引起人体神经系统（可能包括神经细胞的发生、神经突触间的递质、神经连接）出现有异于正常的状态，从而表现为自闭症。