11+双样本孟德尔随机化+敏感性分析，高统计效能+创新性思路

今天给同学们分享一篇生信文章“Distinct metabolic features of genetic liability to type 2 diabetes and coronary artery disease: a reverse Mendelian randomization study”，这篇文章发表在EBioMedicine期刊上，影响因子为11.1。

结果解读：

脂质和脂蛋白

IVW估计高T2D和CAD对脂质的影响在疾病之间存在差异（图1）。估计高T2D倾向于降低总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（例如，高密度脂蛋白胆固醇-0.05标准差；95%置信区间-0.07至-0.03），并没有强有力的证据表明对超低密度脂蛋白胆固醇有影响。CAD倾向于降低高密度脂蛋白胆固醇和升高总胆固醇、超低密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，但估计结果不够精确。T2D倾向于增加所有三酸甘油脂类别（例如，超低密度脂蛋白中的三酸甘油脂0.04标准差；95%置信区间0.01-0.07），而CAD倾向于对三酸甘油脂类别除了低密度脂蛋白三酸甘油脂有增加的影响外，其他类别影响较小。T2D倾向于增加超低密度脂蛋白粒子大小（0.04标准差；95%置信区间0.02-0.07），并减小低密度脂蛋白和高密度脂蛋白粒子大小（两者均为-0.04标准差；95%置信区间-0.06至-0.02），而CAD倾向于增加低密度脂蛋白粒子大小（0.06标准差；95%置信区间0.02-0.10），并减小高密度脂蛋白粒子大小（-0.06标准差；95%置信区间-0.11至-0.01）。T2D的责任似乎减少，而CAD的责任似乎增加，虽然CAD的估计不准确；而对于这两种疾病的责任似乎减少了，即T2D的apolipoprotein A1为-0.03 SD；95% CI为-0.05到-0.01；CAD为-0.07 SD；95% CI为-0.11到-0.03。对于T2D和CAD与每种脂质特征的效应估计在敏感性模型中都不准确（例如，MR Egger估计T2D对总胆固醇的效应责任为0.00 SD；95% CI为-0.05到0.04；Egger P值大多>0.05；附表S2-S4；附图S1）。值得注意的是，在加权中位数和加权模式模型中，CAD责任的增加对VLDL-C、LDL-C和apolipoprotein B的效应似乎是相反的（图2a；附表S2-S4）。所有脂质和脂蛋白特征的异质性证据都很强，例如，对于T2D责任对总胆固醇的IVW估计，Cochran's Q P值=4.22e −188 （附表S2）。

脂肪酸和氨基酸

对脂肪酸特征的影响在2型糖尿病（T2D）易感性和冠心病（CAD）易感性方面大部分相反（图3）。例如，估计较高的T2D易感性会降低二十二碳六烯酸与总脂肪酸的比值（-0.02标准差；95%置信区间-0.03至-0.01），而估计的CAD易感性会增加相同比值（0.03标准差；95%置信区间0.00-0.05）。估计的CAD易感性会降低饱和脂肪酸与总脂肪酸的比值，并增加二十二碳六烯酸与总脂肪酸的比值，这两者在敏感性模型中都是一致的。估计较高的T2D易感性会增加所有氨基酸（除甘氨酸外），包括总支链氨基酸（IVW 0.05标准差；95%置信区间0.04-0.07），这在敏感性模型中是稳定的正向结果（附图S1）。除了总支链氨基酸和缬氨酸外，几乎没有证据表明CAD易感性对任何氨基酸有影响，MR-Egger估计结果表明这两者会减少（附表S2-S4；附图S4）。大多数脂肪酸和氨基酸特征的异质性证据都很强（附表S2）。

糖酵解特征和其他代谢物

预期地，T2D的责任在敏感性模型中持续增加葡萄糖（0.08标准差；95% CI 0.06-0.10）（附表S2-S4；附图S1）；然而，CAD的责任对葡萄糖没有影响（图4；附图S4）。对于其他与糖酵解相关的代谢物、酮体或液体平衡代谢物，几乎没有证据表明T2D的责任或CAD的责任有影响。只有T2D的责任被估计为轻微增加糖蛋白乙酰（IVW 0.02标准差；95% CI 0.00-0.04），尽管模型之间存在不一致（附图S1）。CRP的效应估计与糖蛋白乙酰类似。大多数糖前期和其他代谢特征的异质性证据很强（附表S2）。

肥胖、吸烟和饮酒

根据IVW估计，对T2D的遗传易感性增加估计会增加所有脂肪堆积结果（附图S7; 例如，BMI：0.03 SD; 95% CI 0.01–0.05）。然而，有证据表明这些估计可能受到水平多效性的偏倚；MR-Egger P值对所有脂肪堆积特征均小于0.05（附表S3）。根据IVW、加权中位数和加权模式估计，几乎没有证据表明CAD易感性对任何脂肪堆积结果有影响，然而MR-Egger估计表明对减少脂肪堆积有轻微影响（例如，躯干脂肪质量：-0.03 SD; 95% CI -0.07 to 0.00）。所有脂肪堆积特征的异质性证据很强（附表S2）。T2D和CAD易感性对吸烟状况和饮酒状况均无影响（附图S8）。在IVW模型中，估计T2D易感性会增加饮酒频率（0.02 SD，95% CI 0.01–0.04）；在敏感性模型中，这个估计为零（附表S3和S4）。CAD易感性对饮酒频率没有影响。两种疾病的易感性对吸烟年数没有影响。

附加和敏感性分析

多变量MR结果代表了对任一疾病易感性的直接影响，与所有代谢物、肥胖、药物和生活方式结果的单变量MR结果相似（附图S9；附表S8）。MR敏感性分析旨在识别和排除具有异常效应的SNP，结果显示，在排除异常值后，对于T2D易感性的效应估计几乎没有差异，尽管排除异常值后的估计更加精确（附图S10；附表S9）。然而，对于CAD易感性，一些代谢物的效应估计值被削弱甚至反转（附图S11）。例如，排除异常SNP后，估计CAD易感性增加会降低LDL-C（-0.02 SD；95% CI -0.03至0.00）。当排除异常SNP时，加权中位数和加权模型的估计结果似乎不受这些异常值的影响，并且与径向MR结果基本一致。

在排除代表TCF7L2基因的SNP后，对代谢产物、脂肪特征和生活方式结果的T2D易感性分析与使用完整SNP集合生成的T2D易感性效应估计类似（附图S12和S13；附表S10）。

最后，对每种代谢物（合并年龄）、脂肪堆积和药物使用的T2D和CAD遗传倾向的影响进行了估计，并在XY图中进行了可视化，以比较两种疾病对结果的整体影响模式（图5）。为了更好地比较不同特征类别之间的差异，XY图中只包括了一部分代谢物（与图1、图2、图3、图4中相同的代谢物）；该回归线的斜率为-0.16，R²为0.02。当包括所有266个特征（所有代谢物、脂肪堆积、吸烟、饮酒、CRP）时，回归线的斜率为-0.49，R²为0.11。综上所述，这表明个体特征之间存在较弱的关联，进一步证明了T2D和CAD的遗传倾向具有不同的代谢特征。

总结

在这项研究中，作者直接比较了遗传易感性2型糖尿病（T2D）和冠心病（CAD）的代谢特征，这两种疾病常常同时存在，但涉及不同的病理生理和临床表现。作者应用了一种反向MR框架，利用英国生物库中的新的代谢组学总结水平GWAS数据，使样本量比以前的研究大5倍。作者最可靠的结果表明，遗传易感性T2D和CAD具有明显不同的代谢特征，包括成年期T2D中BCAAs的增加以及CAD中LDL-C和载脂蛋白B的降低，这既展示了预防这些常见共同发生的疾病的挑战，也提供了机会。作者对一些代谢物的结果表明，这些代谢物在不同年龄分组之间差异很大（在这些分组中，他汀类药物的使用差异很大），这也表明药物的使用可能会严重扭曲CAD易感性的致动脉粥样硬化作用，导致老年人中疾病易感性的矛盾有利效应。使用年龄分层MR可以限制这种偏倚。对这篇文章的思路感兴趣的老师，欢迎咨询！