肿瘤浸润性巨噬细胞的复杂作用（综述浏览）

The complex role of tumor-infiltrating macrophages - PubMed (nih.gov)

长期以来，人们一直认为巨噬细胞是一种进化古老的细胞类型，参与组织稳态和对病原体的免疫防御，但现在人们又发现巨噬细胞是包括癌症在内的多种疾病的调节因子。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）中最丰富的先天性免疫群体。巨噬细胞是造血系统的专业吞噬细胞，专门检测、吞噬和消灭细菌和其他有害微生物、凋亡细胞和代谢副产物。与这些健康的巨噬细胞功能相反，TAM 支持癌细胞的生长和转移，并对 TME 的适应性免疫细胞产生免疫抑制作用。癌症是对巨噬细胞生理机能最强烈的损伤之一，其诱导的变化与疾病的进展密切相关。在本综述中，我们将概述巨噬细胞的特征，并讨论导致其病理生理适应性的新机制，以及为癌症治疗提供有吸引力靶点的脆弱性。

a–c，流出后，BM衍生的单核细胞、M-MDSCs和PMN-MDSCs通过癌细胞、肿瘤相关成纤维细胞和TAM产生的趋化因子被募集到原发肿瘤（a）和转移位点（b，c）。在肿瘤定位后，BM衍生的单核细胞和M-MDSCs分化为TAMs并促进癌症生长。与产生 TAM 的经典单核细胞相比，非经典巡逻单核细胞似乎对癌症进展具有保护作用，因为它们在肺转移部位积聚，产生 IL-15，并协调 NK 细胞的募集和活化，从而抑制癌症侵袭和生长。在癌症进化过程中，来源于胚胎造血器官的组织驻留巨噬细胞 （TRM），例如肺中的肺泡巨噬细胞 （b） 和肝脏中的 KC （c） 首先受到癌症产生的可溶性因子以及其他 TME 损伤的影响 （a）。它们经历早期炎症变化，协助 BM 衍生单核细胞的募集，并有助于 TAM 的产生。在转移部位，TRM 可能会促进转移前生态位 （b，c） 的形成。C5a受体，补体受体5a。生长因子：M-CSF、GM-CSF;细胞因子：IL-6、IL-1、IL-8;趋化因子：CCL2、CCL5、CXCL12、CCL4;DAMP：DNA、RNA、外泌体、尿酸、ATP、代谢物。HSC，造血干细胞;MDP，单核细胞-DC祖细胞。

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IL-1β、SDF1α 和 VEGF 激活受体酪氨酸激酶 （RTK）、G 蛋白偶联受体 （GPCR） 和 TLR/IL-1R，导致 Ras 及其下游靶标磷酸肌醇 3-激酶 γ （PI3Kγ） 的激活，启动导致整合素激活的信号级联反应。PI3Kγ 的激活抑制通过转录因子 NF-κB 的信号传导，同时促进 c/EBPβ 介导的信号传导，从而产生免疫抑制性 TAM。同一肿瘤内TAM的各种亚群在支持癌症生长方面具有独特的功能作用。表达血管生成素受体 Tie2 的 TAMS 积聚在血管周围区域，在那里它们支持血管生成和肿瘤生长。TAM 通过信号素 3A （Sema3A）–神经纤毛蛋白-1 （Nrp1） 通路募集到缺氧、缺氧肿瘤区域，其中 Nrp1 下调，Sema3A 通过 plexinA1–plexinA4 介导的停止信号局部捕获 TAM。上调 REDD1 是 mTOR 的负调节因子，可防止糖酵解并促进血管生成。某些 TAM 亚群产生 MMP，促进组织重塑，从而促进单核细胞和癌细胞迁移、内渗和转移。

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由于快速复制和凋亡、营养饥饿和缺氧，癌细胞产生的 DAMP 会引发促炎激活。从癌细胞释放的含有肿瘤 DNA 或 RNA 的外泌体有助于促炎 TME。细胞因子激活免疫细胞和癌细胞，而 DAMP 则由巨噬细胞和先天免疫系统的其他细胞（如树突状细胞 （DC））以及癌细胞表达的模式识别受体 （PRR） 识别，以启动促炎级联反应。在炎症激活下，TAMs表达Tim3、Tim4、PD-1和PD-L1检查点抑制剂，可抑制巨噬细胞功能，并与Sirp1a-CD47通路协同抑制癌细胞的吞噬作用。癌症产生的细胞因子和 DAMP 还通过细胞因子和生长因子受体以及 PRR 作用于 BM 祖细胞以诱导骨髓生成，从而产生未成熟的免疫抑制性 PMN-MDSC 和 M-MDSC，后者被募集到肿瘤中成为 TAM。CTL，细胞毒性T淋巴细胞。

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在消除阶段，巨噬细胞通过吞噬作用和通过呈递肿瘤相关抗原激活抗肿瘤 T 细胞反应来消除癌细胞，而这些免疫功能在癌症进展到免疫平衡和逃逸期间受到损害。虽然 TRM 在消除过程中占主导地位，但 BM 衍生的 TAM 在免疫平衡阶段越来越多地进入肿瘤，导致局部炎症增加。在免疫逃逸阶段，为了响应 TME 的组织驻留和线索，TRM 和 BM 衍生的 TAM 具有相似的特性，其特征是促炎信号增强和促分解信号转导减少。

参考文献：The complex role of tumor-infiltrating macrophages