医学诺贝尔之路（1908）：两重防线、“魔弹”及其他

还记得第一届诺贝尔医学奖获得者贝林吗？是的，我们今天还要再次提起他。毫无疑问，1901年的那次获奖给贝林带来了崇高的名誉和丰厚的收入，不过在后人看来，贝林人格上不大不小的污点也因那次获奖而挥之不去——整个事情都与另一位天才科学家有关，他就是德国人保罗•埃尔利希（ Paul Ehrlich，又译作欧利希、埃利希）。

埃尔利希是一个才华横溢的犹太人，生于1854年3月14日（与贝林的生日恰好相差一天），1878年获得医学博士学位。此后，埃尔利希作为弗雷里希教授的助手从事染料和组织染色的研究。在研究中，埃尔利希将染料分为酸性、碱性和中性，相对应地，血液细胞的颗粒也被分为同样的三类，今天临床上仍在沿用的嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和中性粒细胞的名称就来源于此。1882年，埃尔利希发明了著名的“抗酸”染色法，这一方法使得科赫发现的结核杆菌观察起来更为清晰，改进后的抗酸染色法今天仍在使用。

1890年，新成立的科赫研究所向埃尔利希发出邀请，埃尔利希正式成为科赫的助手并开始免疫学方面的研究。贝林此时也在科赫研究所，并已与北里柴三郎发现了白喉抗毒素血清的治疗效果。埃尔利希从化学角度阐述了毒素-抗毒素反应的机理，设计出测量血清中抗毒素含量的方法，使得抗毒素血清的质量标准化成为可能。此时已经有厂家联系贝林，希望尽早将抗毒素血清的生产规模化，这将意味着极其丰厚的利润回报。贝林自然也希望如此，只是此时的抗毒素血清效力太低，无法用于临床。此时埃尔利希帮了贝林一个大忙：他成功地纯化了贝林的血清，使得抗毒素血清的治疗获得了极大的成功，贝林也因此名利双收。

此后，埃尔利希与血清生产厂家签订了一份长达12年的合同，这本来将给埃尔利希带来不菲的收入。但是，2年之后，这份合同却被埃尔利希自己终止了。相反的，贝林却获得了改进的白喉抗毒血清的独家专利。1901年，贝林与埃尔利希同时成为首届诺贝尔医学奖的候选人，但最终这一奖项却只授予了贝林一人。在整个事件中，可以说埃尔利希都被贝林欺骗了：一种说法是，贝林许诺给埃尔利希一个更好的实验场所，以换取埃尔利希放弃自己在白喉抗毒血清方面的专利；另一种说法则是贝林掩盖了抗毒血清是应用了埃尔利希成果的事实，侵吞了本该属于埃尔利希的荣誉。不管怎样，埃尔利希与诺贝尔奖就这样失之交臂了。

然而这个犹太人的才华还远远没到枯竭的时候。对于失去的诺贝尔奖，埃尔利希似乎一直保持着良好的风度：他与贝林维持了多年友好的通信，并从不掩饰自己对贝林发现抗毒素的赞赏。基于不同的毒素-抗毒素效应，埃尔利希发展了著名的免疫学“侧链”学说。他认为，抗毒素是有机体自身产生的。毒素含有特殊的“毒性簇”，而细胞上则有相应的“受体”，类似苯环上的侧链。血液中的受体能够特异性中和毒素，保护细胞不受伤害。这一理论在免疫学影响深远。我们耳熟能详的“主动免疫”“被动免疫”“受体”“类毒素”等名词都是出自埃尔利希的创造。

1908年，携自己关于体液免疫的“侧链”学说，埃尔利希与俄罗斯人梅契尼科夫（Ilya Ilyich Mechnikov）分享了当年的诺贝尔医学和生理学奖。请原谅我这里没有详细介绍梅契尼科夫，他所发现的细胞的吞噬作用与埃尔利希的侧链学说可以称之为机体免疫功能的两重防线。不过，与梅契尼科夫相比，埃尔利希的光彩实在是太耀眼了：在错过一个诺贝尔奖和又获得一个诺贝尔奖后，埃尔利希又在1912和1913年取得了两次诺贝尔奖的提名！这又是怎么回事呢？

早在1890年，埃尔利希就发现某些染料具有消灭病原生物的作用。由此他设想，如果某种化合物对病原生物有着良好亲和力又对人体无害，那么该化合物将成为在体内消除病原体的良好药物，就像抗毒素能够特异地中和毒素那样。埃尔利希形象地称这种药物为“魔弹”（magic bullets）。1906年，埃尔利希发现了atoxyl（氨基苯胂酸钠）的结构，这个化合物被认为对治疗锥虫病有着良好效果。埃尔利希和他的助手对atoxyl的衍生物进行了无数次的探索，以寻求理想的“魔弹”。当时，梅毒螺旋体已经被发现，但是梅毒的治疗仍然毫无进展。埃尔利希决定在现有的含砷化合物中寻找对抗梅毒螺旋体的药物。功夫不负有心人，埃尔利希的助手、北里柴三郎的学生秦佐八郎终于发现代号为606的化合物对梅毒感染的兔子非常有效。在对606进行了数百次实验并证实了疗效之后，埃尔利希将其命名为洒尔弗散（Salvarsan）。后来又发现914号化合物更易溶于水，埃尔利希称其为“新洒尔弗散”（Neosalvarsan）。

606和914的成功，使得埃尔利希成为使用化学疗法治疗疾病的第一人，是公认的化学疗法之父。凭借化学疗法埃尔利希又获得了1912和1913年诺贝尔奖的提名。由于当时化学疗法刚刚开展，诺奖评委会并未贸然颁奖给他。但埃尔利希的声誉却毫无疑问地达到了顶峰。在法兰克福，埃尔利希研究所所在的街道被命名为保罗•埃尔利希大街；埃尔利希一生共获得了10个荣誉博士的学位，被科学界评价为是一名少见的组织学、有机化学、血液学、免疫学和药物学的跨领域奇才。

1914年第一次世界大战爆发后，埃尔利希心情陷入抑郁，并于当年圣诞节前后发作了中风；1915年8月20日，埃尔利希在巴特洪堡度假中发作第二次中风，不幸逝世，享年61岁。虽然后来人们发现了更好的青霉素来对抗梅毒，但是埃尔利希的卓越才华、谦虚气度以及他首创的化学疗法，将永远被人们所铭记。