创新药大降价！恒瑞、罗氏、西安杨森、BI等率先行动，为什么？

降价，似乎成了中国医药行业近两年以来最高频出现的词。“4+7”带量采购使一批专利过期原研药和成熟的仿制药大幅度降价，自2018年抗癌药免关税、抗癌药专项谈判以来，降价潮出现在一批尚在专利期内的创新药上面，而近期陆续获批的PD-1则将创新药“价格战”推到了高潮。

2019年4月2日，恒瑞医药上市一年的重磅新药硫培非格司亭在辽宁将每支价格从6800元降至3680元，降幅45.9%；4月3日，同样是在辽宁，西安杨森的卡格列净片和勃林格殷格翰的恩格列净片申请主动降价，降幅达40%左右；4月18日，罗氏宣布在江西将托珠单抗注射液（雅美罗）从原先1925元/支的价格直接降到了830元/支，预计两个月内完成全国调价；辉瑞的依那西普（恩利）2018年9月就进行了全国性的大幅降价，25mg规格单支价格由2300元降至699元，降幅高达70%。

2018年8月，中国大陆第一个上市的PD-1产品BMS的Opdivo（O药）公布了其零售价，100mg/10ml的价格为9260元，就零售价而言基本处于全球最低，低于周边的香港地区。这样的动作在过去跨国药企中并不常见。赶在2018年年底上市的国产PD-1第一家君实生物将价格定在了同类产品和同获批适应症的keytruda（K药）的1/3，业内称PD-1“价格战”正式打响。相较之下，反而是恒瑞注射用卡瑞利珠单抗给出的19800元每瓶（200mg规格）的最高零售价格，在当下的市场中显得颇有些格格不入，但也有分析认为，毕竟具体的销售办法以及慈善赠药等捐助途径还未公布，最终恒瑞PD-1的市场价格，不一定会比其他几家高太多。

在这背后，一方面是审评审批制度的改革加速进口创新药中国市场准入速度，一方面是国内新药的逐渐崛起，创新药在华面临的市场环境正在发生全面变化，跨国药企和本土药企都正在调整姿势应对。而价格，则是各方博弈的一个重要手段。

同时，价格也是医药行业市场环境的综合体现，竞争态势、政策导向、支付环境无一不影响创新药定价。各方企业都在密切观望，在这样的价格环境找到适合企业自身的研发投入水平和研发创新方向。

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创新药降价潮

近期，跨国药企、本土药企都纷纷对尚在专利期内的创新药产品主动降价，其中一些产品还是上市不久的新面孔。

谈到降价原因，华中科技大学同济医学院药品政策与管理研究中心研究员陈昊分析称，有几种因素都可能导致企业对创新药主动降价。首先是来自国际、国内的竞争。由于独创性的新药越来越少，me-too/me-better类的产品参与市场竞争就会有降价的诉求；其二是医保因素。在中国，进入医保与否对创新药的放量有着至关重要的作用，而医保现在强烈强调购买性价比，因此就希望产品主动调价；第三是医疗机构的诉求。医疗机构受到控制药品支出、取消药占比等政策影响也有降低药价的诉求。其中，陈昊认为这些因素中竞争因素占据了主导。“对企业来说降价是一个痛苦的决定，肯定是因为市场形势发生了变化，竞争压力加大。”

卡格列净片和恩格列净片分别是上市不足一年和不足两年的“新面孔”。作为慢病创新药，其价格压力并不大，也没有仿制药上市，不在带量采购联动降价品种之列，那么其主动申请降价为哪般？一个原因是来自进口同类产品的竞争：阿斯利康同属SGLT2抑制剂的达格列净早于二者上市，且已经在2018年底的一轮基药目录调整中被调入，有很大的可能会被调入国家医保目录。另一方面，来自仿制药的潜在压力也存在：卡格列净在国内没有专利保护，仿制药企业中进度最快的已经完成生物等效性试验，随着带量采购的推行，仿制药迅速替代一定会影响作为同类产品的恩格列净，提前降价应对是较好的选择。

雅美罗、恩利、艾多降价的逻辑则更显然是为进医保做准备。《2019年国家医保药品目录调整工作方案》将本次品种调入分为常规准入和谈判准入两种方式，在满足有效性、安全性等的前提下，价格（费用）与药品目录内现有品种相当或较低的，可以通过常规方式纳入目录。艾多属于长效中性粒细胞减少症治疗药品，目前同属于长效重组人粒细胞刺激因子的石药集团的津优力和齐鲁制药的新瑞白纳入医保，但津优力和新瑞白均属于生物类似药，而恒瑞的艾多则是具有自主知识产权的全新分子，并曾获WHO新通用名称，是生物创新药，疗效优于现有品种，其在与前二者的竞争中本就有优势存在，那为何还要进行主动降价？恒瑞对艾多进行调价后单次使用费用接近目录同类品种，由此不难看出恒瑞希望艾多通过常规纳入的方式进入医保。

由于费用高昂、患者教育不足等原因，全球属于重磅炸弹产品的单抗在中国的销量一直不乐观，但跨国药企长期以来并没有降价的打算。恩利已有生物类似药上市，价格较低且已经进入国家医保目录，即目前国家医保目录中同属于肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）的治疗类风湿关节炎的益赛普，但也并没有撼动原研单抗药的高价地位。值得注意的是，雅美罗和恩利降价后的价格均比益赛普低。联想到由此不难推测二者此举主要的目的是为进医保打前站。

02

真的降价了吗？

从2018年开始，随着抗癌药免关税、抗癌药专项谈判等国家政策的出台，市场对抗癌药价格的关注度不断升高。降价潮来袭，不断有企业给出“全球最低价”的宣传。

抗癌药专项谈判中，从表面上看，17种谈判药平均降幅为56.7%。默克的西妥昔单抗注射液降价幅度达68%，默克中国肿瘤事业部高级总监袁泽之接受媒体采访时称：“应该说我们是给出了全球最低的一个价格。”国家医保局局长胡静林接受央视新闻采访时表示：“这次纳入目录的抗癌药都是近几年新上市的药品，专利的存续期还比较长。”

事实上，这些进口创新药真的如其表现出的那样大幅度降价吗？促使其作出降价动作以及接受医保谈判的真正原因又是什么？

诺华治疗慢性随性白血病的新药尼洛替尼（达希纳）是格列卫的升级产品，被称为“二代格列卫”，患者必须长期服用才能控制病情。作为高价抗癌药的代表之一，达希纳在2018年10月抗癌药专项谈判中降价68%进入医保。降价加上医保报销，对患者而言是很大的福音。

据媒体报道，达希纳被纳入全国医保随后的11月就调整了该药的赠药援助模式：纳入医保前，患者赠药援助模式是“3+12”，即患者自己先购买3个月的药，然后获得中华慈善总会和诺华集团免费提供的12个月的药，而调整后的模式变成了“8+4”。以200mg规格的达希纳为例，不考虑此前有地方纳入医保，买三个月的药需要96000元，援助后每月药费6400元。达希纳此前已经被纳入江苏省医保，报销比例75%，实际每月药费1600元；降价后每盒降到11364元/盒，但按照新的援助赠药模式和国家医保报销，每月药费2200元左右。对于江苏省的患者而言，药费无疑是增加了。而对于非江苏省的患者，药品实际降价幅度也并没有表面数字那么大。

达希纳的情况并不是一个孤例。长江证券曾在2018年底做过一组测算，选取2000年以来上市、目前无仿制药获批的进口肿瘤创新药，将赠药因素考虑进去，测算上市之初的真实价格与经历医保谈判、增值税关税降低之后的真实价格。结果显示，大部分创新药在降价之后都通过改变赠药方式缓冲降价的影响，产品实际降价幅度远远没有表面上那么高：尼洛替尼反而上涨2%；表面降价71%的奥希替尼实际只下降2%，表面降价70%的克唑替尼降价2%，表面降价69%的阿西替尼反而涨价5%，号称“全球最低价”的西妥昔单抗实际也只降价20%。

真正促使肿瘤药谈判降价的动力仍然是专利悬崖和相应品种仿制药的预期。如罗氏的贝伐珠单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗的专利均已经到期，相应的生物类似药如复宏汉霖的汉利康彼时已经获批在即。

那么，K药、O药等宣称在华给出“全球最低价”的产品定价比以前低了吗？长江证券的研究数据表明，2017年~2018年进口肿瘤药上市初包含赠药后的真实定价是美国定价的平均31%，而2000年~2013年上市的进口肿瘤药真实定价是美国定价的平均33%。也就是说，进口肿瘤药上市定价20年维持相同水平，定价并没有更低。

对于竞争激烈的PD-1类产品，目前备受关注的是现有的几款产品医保谈判进度以及谈判降价情况。市场普遍认为在目前激烈的竞争环境下，BMS和默沙东会降价来应对国产PD-1。但陈昊认为，进口PD-1再进行大幅度降价的可能性并不大。“早期市场竞争没有那么激烈的时候，较大的降幅能获得很大的市场份额，但竞争很激烈的时候，即使降价也不见得会增加市场份额，反而损失了利润空间。”另一方面，陈昊介绍，作为国际上也新上市不久的产品，PD-1还牵涉到企业的全球价格体系，跨国药企也不太可能为了中国市场去破坏国际的价格体系。

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国产创新进阶

那跨国药企在什么情况下会选择大幅度调低专利期内创新药产品的真实定价呢？这在国内此前并非没有先例。比如受贝达药业埃克替尼竞争，阿斯利康的吉非替尼从上市之初的530元/片下降到目前的228元/片；受到康弘药业康柏西普的竞争影响，诺华的雷珠单抗从上市初的9725元/支下降到5700元/支。这是国产me-too类创新药逐渐替代进口新药的典型案例，业内总结三个原因：有头对头试验证明疗效相似、定价约为外企竞品的70%、本土化的专业学术营销团队。

虽然尚没有实现倒逼进口PD-1降价，但作为国产PD-1第一家，君实生物创造利用研发成本优势将这一产品的价格拉到了最低，大大丰富了患者的新药可及性。君实生物首席运营官冯辉此前接受本刊记者采访时这样描述定价过程：拓益获批后，君实拿着调查问卷去向医生、PI、KOL调研，患者心中对这样一款产品能接受的价格是多少？什么价格范围能让患者接受治疗的同时还能维持家庭的日常开支？综合调研结果，在企业可以接受的范围内，君实最终定价7200元/240mg，综合慈善赠药，黑瘤患者的年治疗费相当于进口药价的30%左右。这种定价方法被称为“按照支付意愿定价”，是创新药常用的定价方法之一。冯辉认为，PD-1并不是全新靶点，也不存在前期高昂的失败几率和由其引起的高研发费用。“我们的目标就是让患者用更低的价格用到更好的产品。那么，我们为什么不能按照我们认为正确的价格去定？”

从减轻患者负担和国家医保负担的角度出发，现阶段企业布局me-too类创新药不失为一个很好的选择。事实上，即使是在研发创新的风向标美国，跟随式创新药也是主流。根据FDA和LifeSciVC相关数据统计，近20年来FDA批准的First-in-class新药仅占据了30%左右。此前百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨也对这一观点进行了佐证。他在接受采访时曾说：“我觉得这就像改革开放初期，全国几千家企业做电视和冰箱，你觉得资源分散没法和国外企业打，现在再看看国产电视和冰箱在全球的占有率，你觉得这个想法可能不对。因为你也不知道哪个企业最后能够出来。这就是市场经济。”他虽然不支持企业打价格战，但认为研发探索对刺激中国新药研发是一件利好之事。

2019年6月6日，恒瑞医药公布了PD-1注射用卡瑞利珠单抗的最高零售价：200mg/支定价为19800元/瓶。这样的定价不仅在国产PD-1当中处于最高，甚至还高于进口同获批适应证的O药定价。在业内普遍认为在上市时间上不占优势的恒瑞医药会采取低价策略的当下，这样的定价有些出乎意料。

其实，恒瑞采取这样的定价早有苗头。2018年10月21日的ESMO（欧洲临床肿瘤学年会）大会上，恒瑞的卡瑞利珠单抗受邀就其治疗肝癌的一项二期临床研究做口头汇报。对产品本身最有说服力的就是临床试验结果和分量，而该口头汇报是中国自主研发PD-1抑制剂首次在国际肿瘤年会上报告。恒瑞医药副总经理、首席医学官邹建军接受本刊记者采访时表示：该试验入组的患者主要是HBV感染引起的肝癌，是到目前为止具有中国特色的肝癌的最大的一个研究的结果。也正是聚焦中国疾病特点的差异化研究，使得卡瑞利珠单抗获得国际的关注与认可。

恒瑞医药全球研发总裁张连山接受本刊记者采访时表示：“我们在卡瑞利珠单抗整个开发策略上都作了很好的思考。首先是在研究阶段花了不少功夫，寻找与K药、O药不一样的结合表位的新分子，其次是跟中国的研究者合作，在临床开发过程中注重中国患者的巨大需求。”张连山说：“怎么在起步比较晚的情况下后来居上？其实你前面的工作越扎实，后面才能得到不一样的东西。”对于PD-1定价，国内一家同样在开发同类产品的企业人士表示：“信达、恒瑞的定价并没有打价格战，这才是理智的做法。”

对于产品定价，作为资深研发人士，张连山觉得应该考量三个因素：第一是产品的专利。“这就牵涉到你对知识（的价值）怎么评价。”第二生产的成本，这个成本往往是可控以及可以量化的。第三是支撑产品质量的体系以及药物安全（如药物警戒）的体系。“恒瑞的质量体系的维护、药物警戒体系的保证，这两方面我想硬算成本的话是很难衡量的。”第四，恒瑞PD-1定价考虑未来全球销售，中国会有较好的赠药方案。

对于创新药定价，北京大学药学院药事管理与临床药学系主任史录文说：“企业肯定是根据市场特点把自己的故事讲好，在能销售的前提下把价格定到最高。”目前，PD-1产品之间并没有做过头对头比较，单就企业而言，恒瑞医药在资金、销售渠道、学术积累方面的实力都远远强于君实生物，这或许也是恒瑞医药选择如此定价的底气所在。

随着药审改革的推进，代表国际研发最高水平的进口药能同步进入国内，中国创新药与国际水平站在同一舞台上。如何在这样的竞争中脱颖而出？恒瑞的PD-1或许给出了一个很好的模式。

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