治疗冠状病毒感染，新药开发为啥那么难？
本文来自微信公众号药明康德（ID：WuXiAppTecChina），报道：药明康德，题图来自图虫创意。
昨日，中科院上海药物研究所和上海科技大学宣布，一支联合应急攻关团队“利用前期抗SARS药物研究积累的经验，开展抗2019-nCov药物研究”，并已找到一批“可能对新型肺炎有治疗作用”的分子。消息一经宣布，就立刻在朋友圈刷屏。
药明康德内容团队向这些春节假期仍在攻关的科研人员致以崇高敬意，也将在这篇文章中，结合药物发现领域的权威期刊Nature Reviews Drug Discovery在2016年发表的一篇综述，和大家分享在抗冠状病毒药物研发上可用的策略和潜在的瓶颈。
三大策略开发新药
本次新型冠状病毒爆发之前，我们只知道两种会给人类带来严重健康问题的冠状病毒，也就是SARS和MERS。在对抗这两种病毒的过程中，科学家们总结出了三种研发新药的策略。
第一种策略是测试已有的广谱抗病毒药物。过去用于治疗冠状病毒肺炎的干扰素、利巴韦林、以及亲环蛋白抑制剂（cyclophilin inhibitors）就属于这一范畴。这些疗法的优点在于早已获批上市，治疗不同的病毒感染，因此其在人体内的代谢特征，使用的剂量，潜在的疗效和副作用都很明确。但缺点在于这些疗法过于“广谱”，不能针对性地治疗冠状病毒。此外，其副作用也不容小视。
第二种策略是利用已有的分子库和数据库，筛选可能对冠状病毒有治疗效果的分子。这种策略能够在很短的时间内进行高通量的筛选，也能够测试许多原本不会被考虑到的药物分子，拓展我们的视野。前几天引发热议的抗HIV感染药物洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir），也属于这一范畴下找到的疗法。但Nature Reviews Drug Discovery的综述也提到，尽管许多药物在体外展现出了良好的抗冠状病毒活性，但往往不具有人体内应用的价值。原因一方面是因为可能会带来免疫力抑制的副作用，另一方面则是因为药物起效所需的浓度，往往会超过血清药物浓度的上限。
针对冠状病毒的基因组，我们有望找到多种不同的靶点（图片来源：参考资料[1]）
第三种策略最为直接——根据不同冠状病毒的基因组信息和病理特点，有的放矢地从头开发新药。理论上说，这些疗法的抗冠状病毒效果会更胜一筹，但它需要验证不同药物在人体中的代谢情况和副作用，也需要依次开展动物和人类的临床试验，观察是否安全有效。这一套流程需要耗费数年，乃至10多年的时间。对于急性爆发的疾病而言，显然是“远水救不了近火”。
过去有哪些潜在疗法？
根据作用对象的不同，潜在的抗冠状病毒疗法可以分为两类，一类作用于人体免疫系统或人体细胞，一类作用于冠状病毒。
在人体免疫系统方面，先天免疫系统反应对控制冠状病毒的复制和感染有着很重要的作用，而干扰素有望增强免疫反应。考虑到冠状病毒往往会抑制干扰素的效果，提供重组干扰素，或是提供干扰素诱导剂，可能是一个对策。另外，干扰素与利巴韦林联用，或是与HIV感染药物洛匹那韦/利托那韦联用，也曾见于SARS和MERS两种冠状病毒的治疗。
针对人体的部分潜在疗法（数据来源：参考资料[1]；制图：药明康德内容团队；注：本表格仅作信息分享，不是治疗方法推荐。完整表格请访问参考资料[1]；2016年后的数据未收录）
不过在这篇Nature Reviews Drug Discovery的综述中，作者也提到，干扰素与利巴韦林的联合疗法，其效果并不稳定。背后的原因可能是等到症状发作后，患者才会接受治疗。
在人体细胞方面，阻断病毒复制所需的信号通路，可能起到一定的抗病毒效果。环孢素（cyclosporine）就属于这一范畴。但由于这种药物会抑制人体的免疫力，所以使用条件较为有限。没有免疫抑制副作用的同类药物，可能有着治疗的潜力。
另外，病毒为了进入人体细胞，往往会结合到一些细胞表面的受体蛋白上。譬如SARS病毒结合的是ACE2受体，而MERS结合的是DPP4受体。先前，人们已经针对这些受体，开发了一些在研的药物，其中一些的安全性已经得到了评估。在抑制冠状病毒方面，它们的效果也值得期待。
针对冠状病毒的部分潜在疗法（数据来源：参考资料[1]；制图：药明康德内容团队；注：本表格仅作信息分享，不是治疗方法推荐。完整表格请访问参考资料[1]；2016年后的数据未收录）
而作用于冠状病毒本身的疗法，则可以根据具体的作用途径分为几类：有一些作用于病毒的遗传物质，阻止病毒RNA的合成；有一些作用于对病毒来说很关键的酶，进一步抑制病毒的复制；还有一些作用于病毒的结构蛋白，阻断病毒与人类细胞受体的结合，或是抑制病毒的自我组装过程。但正如上文所言，针对病毒进行的新药开发流程较长，许多还没有进入人体临床试验。
这里我们也提醒各位读者，以上这些潜在疗法均针对SARS和MERS两种冠状病毒，且综述论文的更新时间为2016年，不代表它们同样具有治疗本次新型冠状病毒的潜力。因此以上提到的各种疗法，只做信息分析和参考，不是具体的医疗建议。
新药开发的瓶颈
在这篇Nature Reviews Drug Discovery的综述里，作者们也提到了在治疗冠状病毒感染上，新药研发存在的种种瓶颈。首先，我们缺乏合适的动物模型。要知道，我们筛选出的许多新药分子，很多都没有在人体内使用的先例，因此大规模的安全性和有效性研究必不可少。为此，我们需要多种小型动物模型，以及非人的灵长类动物模型。虽然科学家们曾进行了大量的开发，但很多灵长类动物模型并不能反映出冠状病毒感染的所有特征，因此参考价值有限。
第二个瓶颈在于药物本身特性的限制。一些药物无法在人体内达到起效的所需浓度，另一些药物则会带来难以接受的副作用。而冠状病毒的多样性和易突变性，又决定了针对一种冠状病毒开发的药物，未必适用于其他的冠状病毒。也就是说，我们花了数年时间开发的新药，在新型冠状病毒面前，可能依旧无能为力，或效果甚微。
部分用于治疗SARS的疗法（数据来源：参考资料[1]；制图：药明康德内容团队；注：本表格仅作信息分享，不是治疗方法推荐。完整表格请访问参考资料[1]；2016年后的数据未收录）
第三个瓶颈则在于临床试验的设计。从过去的经验看，在SARS和MERS之外的冠状病毒，只会引起极为轻微的症状。即便是SARS病毒，也在10多年前绝迹后，无新的病例报道。而MERS病毒虽然依旧偶有病例发生，但病例都非常分散。这些都给临床试验的设计带来了困难。无法有效招募到足够的患者，无法进行变量控制，我们也就无法测试这些新药究竟有多好的疗效。
结语
综上所述，针对冠状病毒的创新疗法开发，绝非是能够一蹴而就的工作。这需要大量科研人员，临床研发人员，乃至患者与医务人员的共同参与。我们再次感谢所有寻找潜在疗法的科学家，也期待在这些努力之下，我们能够早日找到有效治疗新型冠状病毒肺炎的好方法，共克时艰！
参考资料：
[1]Zumla, A., Chan, J., Azhar, E. et al. Coronaviruses — drug discovery and therapeutic options. Nat Rev Drug Discov 15, 327–347 (2016). https://doi.org/10.1038/nrd.2015.37
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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