No1 简述医学遗传学史2

医学遗传学的兴起

医学遗传学 Medical Genetics是临床医学与遗传学相互渗透的边缘学科。

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一 生物化学实验技术的发展

• 1901年，Garrod推测尿黑酸是酪氨酸的降解产物。1958年，La Du在肝活检组织中发现缺乏尿黑酸氧化酶。随着实验技术的发展，越来越多的遗传性酶缺乏导致的代谢病被发现。
• • 理论研究最经典的是血红蛋白的研究。1949年，Pauling研究镰形红细胞贫血时，发现患者有一种异常的血红蛋白分子HbS，电泳时不同于HbA，提出了分子病 molecular disease 的概念。1954年，Ingram查明HbSβ链第6位的谷氨酸变为缬氨酸。
• • 实际应用最经典是苯酮酸尿症。1953年，Bickel提出，控制新生儿的苯丙氨酸摄入量，可以防止苯丙酸尿症的发展。
• 20世纪50年代，发现某些药物反应受遗传控制。1959年，Vogel提出药物遗传学 Pharmacogenetics 的概念。
• 20世纪70年代，科学家发现，人体对一切环境因子的反应都受到遗传的影响。1971年，Brewer提出生态遗传学 Ecogenetics 的概念。

这些概念的提出、更新，更改了从科学家到普通人对遗传的观念。这些影响延续至今到普通人每个细小的生活方面。当我们回头看，忽视人体遗传背景不同的中医学理论，特别是在“网络养生”的一些观念，十分偏颇。在去年诺贝尔获奖的典礼上，西方特别强调，这次颁奖是奖励从传统药物中发现新药，而不是奖励传统中国医学理论。因此，我们需要以进步的眼光发展传统医学，否则。。。

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二 染色体研究的发展

• 对细胞染色体的研究推动了遗传学的发展。

• • 1952年，TC Hsu 徐道觉 发现，分裂中的细胞经低渗处理，可以使细胞膨胀，染色体分离，更易于观察。
• • 1956年，JH Tjio 蒋有兴 使用 秋水仙碱 Colchicine 组织细胞进入分裂后期，是分裂中期细胞增加，便于观察。
• • 1960年，Nowell 应用 植物凝集素 Phytohaeagglutinin；PHA 加速体外培养的人淋巴细胞母细胞进入分裂。同年，Moorhead 等 建立了人外周血体外培养和染色体制片等一整套技术。
• • 1956年，JH Tjio 和 Levan 对人胎肺细胞的研究，鉴定人类染色体数目为46条。同年，Ford 和 Hamerton 对人精原分裂中期的细胞的观察确认了该结论。
• • 20世纪60年代，Caspersson等发现，用荧光染料氮芥喹吖因 Quinacrine Mustard 处理染色体，染色体不同区域显示不同的荧光。不同染色体也有各自独特的带型。

• 在临床上，对染色体的研究揭示了人类与染色体改变有关的疾病。

• • 1959年，Lejeune发现 Down 综合征有47条染色体，多了21号染色体；Ford发现Turner综合征仅有1条X染色体；Jacobs和Strong发现Klinefelter综合征男性病人的性染色体是XXY型。
• • 1960年，美国费城研究组在慢性粒细胞性白血病 Chronic Myelocytic Leukemia；CML 患者的细胞内发现了特殊的染色体畸变，称为 费城染色体/Ph1

这些研究结果集中于1960年前后，是生物学、遗传学大进步的年代。建国后，我们与西方的差距也是从这个年代开始的。

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三 免疫学研究技术的发展

遗传病也有以免疫异常为表现的疾病。

• 1900年，Landsteiner 发现了ABO血型。此后，利用红细胞凝集素发现了十几种血型系统。
• 1941年，Levine提出，胎儿 红细胞增多症/新生儿溶血症 是由胎母红细胞抗原不相容引起 同种免疫 Alloimmunization 所致。
• 1952年，Dausset 和 Nenna在多次输血患者体内发现白细胞凝集素。1958年，发现了第一个白细胞抗原Mac/HLA-A2+A28。
• 后续的许多发现揭示了多种免疫缺陷，免疫异常为主的遗传病。

血型的发现救了很多人的性命，也打破了“滴血认亲”的蒙昧观念。白细胞抗原的发现，则使得器官移植成为可能。

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四 分子生物学技术的发展

20世纪70年代，分子生物学技术的进步使得对遗传学的研究进入了DNA的阶段。

• 70年代，YW Kan 简悦威 通过利用DNA限制性内切酶切割位点不变的特性，对胎儿羊水细胞DNA进行检测，从而能够做出是否罹患 α地中海贫血/镰形红细胞贫血 的诊断。这些疾病还包括 苯酮酸尿症、血友病等。
• 90年代，基因治疗进入了临床。特别是近年肿瘤领域的Cart疗法，为肿瘤病人带来了希望。
• 反求遗传学 reverse genetics出现。这种从基因型到表现型的研究方法，与传统的思路不同。遗传学家对不明的遗传病进行了DNA标记连锁分析，找到致病原因。例子略。
• 1986年，诺奖得主 Dulbecco 提出，我们必须对细胞的基因组全面了解，才能了解肿瘤。1990年，美国国会批准了15年的30亿美金的人类基因组计划 Human Genome Project；HGP，从连锁图/遗传图、物理图、基因组测序，揭示人类30亿碱基对的全序列。2004年，Nature公布了人类基因组的完成序列（常染色质）。

目前医学遗传学的分支学科如下：

• 细胞遗传学 Cytogenetics
• 生化遗传学 Biochemical Genetics
• 分子遗传学 Molecular G
• 药物遗传学 Pharmacogenetics
• 免疫遗传学 Immunogenetics
• 行为遗传学 Behavioral G
• 生态遗传学 Ecogenetics
• 辐射遗传学 Radiation G
• 体细胞遗传学 Somatic Cell G
• 癌遗传学 Cancer G
• 群体遗传学 Population G
• 临床遗传学 Clinical G
• 基因组学 Genomics
• 药物基因组学 Pharmacogenomics

确切的讲，20世纪70年代分子生物学的大进步，极大地推动了遗传学的进展。从技术层面上讲，不存在隔绝的领域。第二代测序技术的发展，使得个人测序成为可能。很可能，10年后孩子们恋爱前都要去测测DNA序列，看感情合不合适。：）

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                                                             to be continued