抵抗力强病情也会加重？可能因为细胞因子风暴
《柳叶刀》近期发表的一项研究指出，重症监护室新冠肺炎患者细胞因子水平明显高于普通患者，推断病情严重可能与细胞因子风暴（cytokine storm, CS）相关[1]。什么是CS？我们能战胜CS吗？下面从血液病学和免疫学的角度来进行解释。
细胞因子风暴丨Into the Eye of the Cytokine Storm
不是疾病，是异常免疫状态
CS并不是一种疾病，而是一种致命的不正常免疫状态。正常免疫状态下，免疫系统处于受控状态，不会伤害人体自身。而CS状态下，免疫细胞（T细胞、巨噬细胞和NK细胞）快速增殖并高度活化，产生大量的炎性因子和化学介质。在杀伤病原体的同时，对宿主自身也造成免疫破坏[2]。
用一句话总结，“杀敌八百，自损一千”（我没有写错，后果就是这样的，这是免疫紊乱或者某些缺陷造成的）。
正常免疫状态时，上面提到三种细胞是我们身体的免疫部队。它们拥有强大的数据库，储存着身体以往遇到过的病原体的特征，可以理解为“病原脸识别”功能。而对于一种新的病原体，它们也具有“人工智能（AI）”的能力，通过识别、学习、传递的过程，也可以迅速消灭新的敌人。
当然，成也AI败也AI，如果这个过程中出现任何问题，AI可能敌我不分（大家可以脑补各种机器人统治和消灭人类的科幻电影），造成严重后果。
轻症与重症的免疫状态差异丨Leptospirosis Pathophysiology Into the Storm of Cytokines
细胞因子风暴为何会发生
目前CS发生的确切机制还不明确，但免疫系统发生这种错误的原因可能包括以下几种。
1. 敌人太狡猾：病原体伪装宿主细胞的特征或部分特征；
2. 自己粗心大意：自身免疫系统存在缺陷。有人会问，免疫缺陷的人会健康长大吗？答案是如果遇不到类似于新冠病毒这样狡猾的敌人，也许一辈子平安无事；
3. 信息传递过程中的某个环节出现了错误：类似于信息传递递减的“漏斗效应”（人们传递信息的过程中，信息量会逐渐减少）。
总之这些环节的任何细节出现错误，都可能会是致命的，好在发生这样情况的几率不大（长这么大真不容易）。
很多疾病都可能出现细胞因子风暴
免疫科及血液科医生有着丰富的风暴追逐经验，CS常常发生在一些严重疾病的活动期，如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）、巨噬细胞活化综合征（MAS）、细胞因子释放综合征（CRS）等[3]。不用太解释，看着这些病的名字就很恐怖了。毫不夸张，这些医生每天都在追逐风暴。
呼吸科的风暴与其他疾病导致的风暴有没有相似之处呢？答案是“有！”
以流感为例，机体免疫系统感应到病毒RNA后，会启动一个快速的信号级联（一种信息传递方式，类似于烽火台原理），使受感染的上皮细胞和机体免疫细胞产生约15种细胞因子，帮助抵御病毒。
其中白细胞介素-6（IL-6）激活免疫细胞（T细胞和巨噬细胞），清除感染病毒的细胞，是这波细胞因子的主力；Ⅰ型和Ⅲ型干扰素（IFN）影响病毒RNA合成。这第一波细胞因子称为“初级风暴”，对初期减少病毒的复制起关键作用，但也为之后免疫系统过度活化埋下了伏笔。
随后，T细胞被激活并分化，分泌第二波细胞因子，其中干扰素-γ（IFN-γ）是这波细胞因子的主力。致命的往往是这二级风暴，这时细胞因子水平已超出清除病毒所需，会造成过多的炎性细胞聚集。如果大量炎症细胞聚集在肺泡内，将导致氧合功能下降，造成呼吸衰竭。这也有可能是部分病例突然加重的原因[4]。
初级风暴与二级风暴丨New fronts emerge in the influenza cytokine storm
有办法治疗吗？很难，但是有！
既然病因是免疫系统过度激活、免疫细胞及细胞因子过多，那么适当降低免疫细胞及细胞因子的功能，就可能减轻CS对人体的损伤。
但要声明一点：控制CS是补充治疗的手段，也就是援军，增援同时并不能撤回主力部队，还要继续维持呼吸科和重症医学科的常规治疗。
以下是已在其他炎症性疾病中得到验证的治疗方式，也许可以抵御新冠肺炎中的CS：
抑制白细胞介素-6（IL-6）
擒贼先擒王，抗衡CS时，抓住因子的首领，效果最佳。在刚刚提到的一系列细胞因子中，要看能不能抓住重要的因子。IL-6在初级和二级风暴中均发挥重要作用，因此抑制IL-6在治疗CS中具有潜在价值[5]。
IL-6受体抗体托珠单抗（tocilizumab）此前已成功用于治疗多种炎症性疾病。据了解，目前前方专家正在开展相关的临床试验，有希望将这种药物用于新冠肺炎的治疗中。
托珠单抗临床试验丨中国临床试验注册中心
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抑制干扰素-γ（IFN-γ）
作为第二波细胞因子的主力，IFN-γ是诱导细胞凋亡的关键细胞因子。IFN-γ的单克隆抗体Emapalumab已于 2018年11月被美国FDA批准上市，用于治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）产生的CS，疗效确切。也有试验显示IFN-γ单抗在流感引起的重症肺炎中具有治疗价值[6, 7]。这也是一种颇具前景的治疗药物。
3
细胞毒药物治疗
俗称化疗，你没看错。前面两种方法中使用的细胞因子抗体相当于有针对性的靶向治疗，如果还不足以有效控制CS，只能直接杀伤免疫细胞了，因为细胞因子最终还要依靠免疫细胞发挥杀伤作用。
免疫细胞虽然会在化疗中受到损伤，但掌握好药物治疗时机和剂量，是可以恢复的，因此化疗理论上也可用于控制CS。而且化疗在HLH的治疗中早已实践多年，且取得良好效果。早在2006年，《柳叶刀》杂志就发表了化疗治疗高致病性禽流感（H5N1）的假说[8]。
目前，新冠病毒感染引起的死亡病例仍有增加。让人欣慰的是，CS已经得到了专家的重视，新的诊疗方案已经提出对于细胞因子的监测。当然，CS治疗是复杂的，呼吸科和重症科的医生正在风暴中心与之抗衡，有丰富风暴追逐经验的免疫学和血液病学专家加入多学科联合诊疗团队，也许能助同道们一臂之力。
春暖花开之日已不遥远，愿胜利早日到来。
参考文献
[1] Huang C,Wang Y,Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Jan 24. pii: S0140-6736(20)30183-5. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
[2] Wong JP, Viswanathan S, Wang M, et al. Current and future developments in the treatment of virus-induced hypercytokinemia.Future Med Chem. 2017 Feb;9(2):169-178. doi: 10.4155/fmc-2016-0181.
[3] Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, et al. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2011 Oct 13;118(15):4041-52. doi: 10.1182/blood-2011-03-278127.
[4] Guo XJ, Thomas PG. New fronts emerge in the influenza cytokine storm. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):541-550. doi: 10.1007/s00281-017-0636-y.
[5] Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy. 2016 Jul;8(8):959-70. doi: 10.2217/imt-2016-0020.
[6] Al-Salama ZT. Emapalumab: First Global Approval.Drugs. 2019 Jan;79(1):99-103. doi: 10.1007/s40265-018-1046-8.
[7] Liu B, Bao L, Wang L. Anti-IFN-γ therapy alleviates acute lung injury induced by severe influenza A (H1N1) pdm09 infection in mice. J Microbiol Immunol Infect. 2019 Nov 12. pii: S1684-1182(18)30438-9. doi: 10.1016/j.jmii.2019.07.009.
[8] Henter JI, Chow CB, Leung CW, et al. Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1) infection. Lancet. 2006 Mar 11;367(9513):870-3.
作者：贾晨光
编辑：代天医
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