综述2015年发表在JMC上的由片断到先导化合物的药化工作

基于片断的药物设计（FBDD）技术当前被广泛用于发现新分子实体药物。多个源于FBDD的分子已进入临床阶段，BRAF激酶抑制剂vemurafenib和Bcl-2抑制剂venetoclax也已经被批准上市用于肿瘤的治疗。最近JMC上发表的一篇综述对2015年基于此策略的工作进行总结，下面对该篇综述进行简要介绍。

文献作者的筛选原则如下：

• 真正确认文章工作所用的策略为FBDD。
• 片断苗头的分子量小于300，这与“片断三规则（rule of three）”一致。
• 片断苗头必须源自可识别的筛选过程（比如，通过生物测试、生物化学方法、X-ray、虚拟筛选或这些测试手段的任意组合），或者源自已知配体的分解。
• 先导化合物的“效价强度/亲和力（potency/affinity）”大于等于2 uM。而且相对于片断，potency/affinity应提高100倍以上。
• 文章发表时间在2015年内。

通过对2015年发表的27篇FBDD文章进行统计，得到以下结论：

• 如图A，学术机构、企业以及合作机构中，文章单位以企业为主，占到了67%；
• 如图B，针对的靶点依次为激酶（33%）、其它酶（30%）、蛋白-蛋白相互作用（PPI，18%）、蛋白酶（15%）和GPCR（4%）；
• 如图C，有85%的文章使用了单晶结构数据；
• 如图D，主要的活性筛选技术依次为Biochemical assay(28%)、Ligand observed NMR(17%)、Tm(17%)、Protein observed NMR(11%)等等。

文章分布情况

综述作者还对27篇文章中化合物分子量、cLogP、化合物效能（efficiency）、pPotency-MW关系进行了统计分析，如下图所示。

化合物性质统计分析

持续关注这些统计数据的变化过程，对于了解FBDD技术的发展过程和方向具有重要的意义。最后，附上15年FBDD工作的化合物结构列表，感兴趣的朋友可以去阅读原文，深入了解。

Fragment to Lead Publication from 2015-1

Fragment to Lead Publication from 2015-2

Fragment to Lead Publication from 2015-3

Fragment to Lead Publication from 2015-4

Fragment to Lead Publication from 2015-5

参考文献：DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01123

作者：锄草人