通过上一篇文章的介绍，我们大体了解了新药研发的整个流程。但有实力进行原研药申报的毕竟是少数大型制药企业，绝大多数的药物申报，都是仿制药，或者如下面前两部分介绍的：开发了新适应症的市售药物，或者使用新给药手段挽救的之前被淘汰的候选化合物。
另外本篇最后一部分还介绍了一种更为便捷的新药申报策略——探索性IND。
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第二部分 市售药物的重定位
本部分涉及的内容主要为505(b)(2)*适用的药物申报。利用原研药公司已经发表的文章、专论以及产品说明书中查找到数据、改善药物研发方案会极大的缩短药物申报周期，并极大地减少报备FDA新药审核所需的时间和精力。
药物重定位项目旨在寻找已有药物的不同适应人群或者改进产品标签所示的剂型。利用已有的非临床数据以及临床安全评价经验，发起单位有机会设计并执行一系列新的临床实验确认药物在新的适应人群中的安全性以及效用。本策略各个决策点总结如下：
决策点1 actives鉴定/Identification of actives
用于筛选的原料药的获得
初筛HTS方法建立，确认
界定Actives
HTS筛选
（专利申请）
决策点2 Hits确认/Confirmation of Hits
重复实验，确认CRC
专一性、选择性、机制研究
如果可以，细胞学实验确认
（专利申请）
决策点3 缺口分析和方案开发/Gap analysis & development plan
505(b)(2)NDA申请策略很重要的一个环节就是充分理解支持新适应症的哪些数据是已有的，哪些是需要再进行实验获得的。新的适应症、剂型的改变、给药途径以及给药方案都会影响该策略的路径，本阶段需要充分考虑上述各点，以确定提交IND申请人体实验之前还有哪些研究要做。这需要查找大量资料、文献从而获得尽可能多的有用的数据。申报单位必须设计实验填补所有已经确认的缺口。同样的，正式IND申报前，需进行IND前会议，提交研发计划，获得FDA进一步研究的许可。
CMC方案策略
临床前方案策略
临床PoC策略
临床实验草案拟定
IND前会议
市场化策略和药物说明
决策点4 临床制剂配方开发/ Clinical Formulation development
药物母核开发
分析方法开发
药物母核稳定性
药物母核选择
临床供试品发放规范
（新剂型专利申请）
决策点5 临床前安全性数据汇总/Preclinical Safety Data Package
决策点3确认需要进行的额外研究，基于这个评估以及目标适应人群，支持临床项目的研究最终被确立下来。评价药物暴露量的药代动力学PK研究，最有可能把从文献中获得的数据和新的研究数据连接起来。
临床前口服制剂开发
生物分析方法开发
GLP供试品质控
血浆学实验转移至GLP实验室
ICH S7a（安全药理学）& S7b（心脏毒性）核心实验
毒理学实验
PK/PD/毒理学实验（如果制剂& 给药方式改变）
决策点6 临床供试品生产/Clinical Supplies Manufacture
临床供试品需要大规模生产，以下列举了要考虑的几项内容：
选择cGMP生产商并进行工艺转移
清洁验证方法开发
GMP车间先导制剂扩大生产
临床标签设计
生产临床供试品
决策点7 IND准备和提交/IND preparation and submission
结束了和FDA的IND前会议，完成所有额外的研究工作，就可以准备以CTD格式写成的IND申报材料了。IND材料包括如下五个部分：基本信息、总结（CMC、非临床、临床数据）、质量数据（CMC）、非临床研究报告和文献、临床研究报告和文献。IND材料提交至FDA之后，有一个30天的审阅周期，期间FDA可能会要求提供额外数据或者澄清提交信息。如果30天后，FDA下达没有人反对临床试验提议，IND申报可认为有效，临床试验可以开展。
调查人员宣传册的准备
方案准备并提交至ISB
IND材料准备并提交
决策点8 HumanProof of Concept
IND申请成功后即可开展人体PoC。以下列举了人体PoC需要考虑的一些信息：
IND成功申报
可接受的MTD
可接受的DR
人体药理学证据
*505(b)(2): NDA申请中的一种，超出仿制药ADNA范畴又达不到新药505(b)(1)NDA标准的药物研究申报——笔者注。
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第三部分 新给药技术的开发
长期以来，从成药性、人体试验评估来看大有希望的NCE大概有40%。而进入临床试验后能够成功上市的不过10%。大多数情况下，创新型的给药方式为那些在临床试验初期表现出强烈副作用而被淘汰的化合物提供了第二次机会。如有的分析人士观察到的，“无数药企坐在废弃的金矿上而不自知，采用新的给药方法对这些金矿再次开发将有巨大收获”。尽管这是10年前说的话，至今仍然适用。
除了帮助新药上市，新的给药手段对已经上市流通的药品也有巨大帮助：加强药物作用（从便捷性、耐受性、安全性和/或药效等各方面）；拓展药物作用范围（比如扩大治疗领域和/或增加的病人耐受性/依从性）；通过增加适应症转移到其他的治疗领域。这些好处使得开发新的给药途径价值巨大。如下总结了使用新型给药途径药物研发的各个决策点和开销：
决策点1临床制剂配方开发/Clinical Formulation development
药物母核开发
分析方法开发
药物母核稳定性
药物母核选择
临床供试品发放规范
（新剂型专利申请）
决策点2方案开发/Development Plan
这个阶段意在评估目标化合物（不管是在研还是已经市售）的已有信息，哪些可以支持新的适应症，哪些信息需要补充。开发路径依据假定的适应症、剂型的改良、给药途径以及给药方案的不同而有所不同。方案开发需要充分考虑上述各点，以确定提交IND申请人体实验之前还有哪些研究要做。这需要查找大量资料、文献从而获得尽可能多的有用的数据。申报单位必须设计实验填补所有已经确认的缺口。发起人需进行IND前会议，向FDA提交研发计划，在IND/临床实验前获得许可。
CMC方案策略
临床前方案策略
临床PoC策略
临床实验草案拟定
IND前会议
决策点3 临床供试品生产/Clinical Supplies Manufacture
选择cGMP生产商并进行工艺转移
清洁验证方法开发
GMP车间先导制剂扩大生产
临床标签设计
生产临床供试品
决策点4 临床前安全性数据汇总/Preclinical Safety Package
缺口分析/方案开发过程会确认支持化合物采用新给药方式所需要进行的额外研究，基于这个评估以及目标适应人群，支持临床项目的研究最终被确立下来。评价药物暴露量的药代动力学PK研究，最有可能把从文献中获得的数据和新的研究数据连接起来。
临床前口服制剂开发
生物分析方法开发
GLP供试品质控
药物暴露量/生物利用度实验转移至GLP实验室
ICH S7a（安全药理学）& S7b（心脏毒性）核心实验
毒理学实验
决策点5 IND准备和提交/IND preparation and submission
结束了和FDA的IND前会议，完成所有额外的研究工作，就可以准备以CTD格式写成的IND申报材料了。IND材料包括如下五个部分：基本信息、总结（CMC、非临床、临床数据）、质量数据（CMC）、非临床研究报告和文献、临床研究报告和文献。IND材料提交至FDA之后，有一个30天的审阅周期，期间FDA可能会要求提供额外数据或者澄清提交信息。如果30天后，FDA下达没有人反对临床试验提议，IND申报可认为有效，临床试验可以开展。
调查人员宣传册的准备
方案准备并提交至ISB
IND材料准备并提交
决策点6 Human Proof of Concept
IND申请成功后即可开展人体PoC。以下列举了人体PoC需要考虑的内容：
IND成功申报
可接受的MTD
可接受的DR
人体药理学证据
决策点7 ClinicalProof of Concept
根据临床I期获得的DR以及MTD数据，临床II期会开展有统计学意义上的药效研究。一般而言，临床II期获得的结果应该帮助预判支持临床III期试验成功的可能。
IND通过
可接受的PK/PD结果
直接或者间接的生物标记物
安全性和耐受性的评估
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第四部分NCE替代策略：探索性IND
前面讲述的，不管是新药申报还是市售药开发新的适应症或者采用新的给药途径，从药物开发到进入临床实验都走的是传统的IND申报途径。本章将要讲述一种加速新药研发的替代性途径：探索性IND，这种途径在人体实验部分加入了Phase 0阶段。
探索性IND策略在2005年4月首次以草案的形式出现，收到众多反馈之后，于2006年1月发布了最终版本。
顾名思义，0期临床发生在I期临床之前。0期临床会限定药物暴露量（最多7天），并无治疗意义。FDA以及NCI（National Cancer Institute，美国国家癌症研究所）会看重0期临床数据并加速新药推进正式临床试验。探索性IND对数据的要求有一定的灵活性，根据研究目标（受体占位、药代动力学、人生物因子确认）、临床试验方法以及可预计风险的不同，会有相应的变化。
探索性IND可以同时评估5种候选化合物或者剂型。一旦从中选择出了先导化合物/剂型，探索性IND即终止，后续申报仍然采用传统IND流程。这个策略可以帮助发起人（sponsor）预先了解化合物的体内PK以及化合物与靶标结合的情况。
探索性IND一般用于：
确认作用机制与治疗疾病之间的关系，换句话说，确认人体内该药物靶标
人体PK
从众多经过优化的候选化合物中选择最有希望的候选化合物（注意，这些候选化合物不必具有相同化学骨架）
用影响学方法探索化合物体内分布情况（如PET扫描）
探索性IND普遍包括“微剂量”研究和临床药效研究。正式实验之前，必须和相关监管部门就探索性IND或者0期临床试验方案进行讨论。以下为相关研究的具体描述。
微剂量研究旨在确认化合物体内PK以及药物在体内能否作用于特定药物靶标。微剂量实验无意产生药效，因为其剂量要限定在起效剂量（根据临床前数据）的百分之一或者100ug以下（哪个更低选择哪个）。
探索性IND对微剂量实验的安全要求，相比传统IND标准而言要低很多。在美国，单剂量、单种属临床给药的毒性试验即可。实验动物在单次给药后会连续观察14天。收集常规的毒理学终点检测物。毒理学的研究目的在于获得最低毒性剂量，或者换句话说，药物的安全边界。不需要测试遗传毒性。和FDA不同，EMEA要求测试两种给药方式——静脉注射以及临床给药——的药物毒性。另外还要求测试遗传毒性（细菌突变和微核实验）。
探索性IND工作组经过讨论/决议通过了每个受试物至多进行5次微剂量实验，每次使用剂量均在NOAEI（No observed adverse-effect level，未观测到副作用的剂量——笔者注）的百分之一或者预计起效浓度的百分之一或者100ug这三个剂量的最低值以下。在这种情况下，两次给药间隔设置在6个PK半衰期以上即可保证每次给药作为一个独立事件被观察。重点关注预测治疗剂量范围（但是低于最大耐受剂量MTD）的14天重复毒性试验也被用来扩大微剂量实验的给药剂量。
2004年5月，PhRMA（美国药物研究和制造商协会——笔者注）在对106个支持加速临床前安全评价的药物案例进行回顾分析之后，建议探索性IND临床实验设计药效检验部分。
0期临床实验用来设计观察药效，至多5个化合物可以进入这个阶段。这5个化合物必须有共同的作用靶点，但不必结构相关。健康的志愿者或者微病人可以接受至多7次独立的临床给药测试。目的是获得药物反应性数据，但不涉及MTD。
临床前安全标准更大程度上作为微剂量实验结果的参照。法规要求在啮齿类动物如大鼠身上做14天重复给药实验，进行全面的临床以及组织病理学评估。此外，如ICH S7a中列举的更多的安全药理实验也需要完成。换句话说，那些麻烦的心血管系统的、呼吸系统的以及中枢神经系统的药理学效应在0期临床之前都已经完成了。此外，遗传毒性研究包括细菌基因突变实验和微核实验也是法规要求的。在大鼠14天毒性实验之外，还会使用大鼠NOAEL剂量做一个非啮齿类动物（通常是犬）重复给药实验，这个给药的持续时间和0期临床给药时间计划一致。如果使用大鼠NOAEL剂量给药，发现非啮齿类动物有毒性反应，那么这个化合物就不会进入0期临床。
0期临床的起始给药剂量通常是大鼠NOAEL剂量的1/50（按体表面积折算）。如发生以下任何事件，药物爬坡实验即终止：1）发现药物起效或者靶标改变，2）药物剂量达到大鼠NOAEL剂量的1/4（按体表面积折算），3）系统药物暴露量AUC（area under the concentration versus time curve/浓度-时间曲线下面积。药代动力学测量指标——笔者注）达到大鼠或犬14天重复给药毒性实验表现出的AUC的一半（哪个更低即用哪个作为标准）。
如果药物针对的是没有可选治疗方案的晚期病人，或者药物对危及生命的疾病极有希望，其早期临床实验可能会限定条件（如给药时间降低至3天），即采取简化的IND策略。就如前面说过的，提交申请之前和FDA讨论确立合适的IND策略至关重要。
临床前安全标准的降低体现在0期临床目标、持续时间以及适用范围的缩小。0期临床策略在如下几种情况加比较有价值：药物作用不是毒性驱动的，选择先导化合物的重要指标为PK结果（同时具备微剂量给药条件下测量药物浓度的生物分析方法），血液或者肿瘤组织中的药效动力学终点指标优先考虑，或者需要评估PK/PD关系（如应用PET扫描方法研究受体占位）。
2007年PhRMA开展了一个针对制药企业的调查，考察各药企当时或将来对探索性IND研究的认可程度。从收到的16家药企的反馈来看，56%的药企曾经或者即将使用探索性IND策略。作者（原作者）推断，虽然仍然饱受争议，但是探索性IND策略为推进药物步入临床提供了有价值的选择。
探索性IND也有很明显的局限性。0期临床给药剂量过低，无法覆盖正式临床实验所用到的药物剂量。相比传统的I期临床，0期临床实验更容易面对道德风险，尤其当探索性IND指导原则不允许药物爬坡至起效浓度的时候。0期临床主要目的在于排除PK或者PK/PD失败的药物，而化合物是否可以“Go”成药物，还要看传统IND下的临床实验结果。可能采用探索性IND策略最不可避免的争议在于微剂量实验下药物组织分布研究（如PET扫描受体占位）。
To be continued
抗癌药物研发各阶段要花多少钱？——药物研发早期必读（一）
抗癌药物研发各阶段要花多少钱？——药物研发早期必读（二）