《乳糜泻和哮喘症》

那些被我们误解的“伙伴”——“幽门螺旋杆菌”Part 5

医疗科学界和政治圈其实有些相像，都分为精英群体和基础群体。相对少量的科研人员引领着医学发展的方向与脚步，庞大的临床医生则和芸芸大众的日常疾苦息息相关，庶凡如头疼脑热，紧急如命垂一线，重大如生离死别，都是他们每天在面对，在感受，在体验的。在一般情况下，医学科学的理想进展模式是从实验室到临床，然而在真实的生活中，情况也会经常相反。一些重要的理念或新方法，从研究推广到临床的过程是困难而缓慢的，比如抗生素的限缩使用；相反的，临床医疗中出现的一些现象，如果恰好碰到走心的研究者却能激发出医学的革新，比如疫苗的应用，插管的手法都是如此。布雷泽正是这样一位有心人，他从进化平衡的角度所提出的微生物是人体古老伙伴的新观点，相对于传统的致病菌或有益菌这样的局部性认知，更表现出了一种系统观。尽管这种看法尚未形成全部医疗社区的共识，但这仍显示出了巨大的思辨价值，故此奥巴马总统才会选择其成为总统的防治耐药菌咨询委员会主席。布雷泽能发展出这样的全新观念绝不仅仅是作为科研人员的一种直觉，或许更关键的，是他自己曾经作为病人家属的亲身体验所带来的思考。

布雷泽的可爱女儿吉尼亚是一个80后，出生于1983年。在她三四岁的时候耳朵出现了感染问题，经常发炎。她的医生一开始建议用细长的导管伸进耳朵里处理感染，但是布雷泽担心这样做会损害女儿的耳膜，所以和医生商量还是服用抗生素来治疗。这个过程陆陆续续的一直进行到吉尼亚六七岁的时候，每次短则几天，长则数周，吃的基本都是阿莫西林，耳朵的情况慢慢好转。随着女儿长大，她开始显现出轻微的哮喘迹象，同时对一些食物严重过敏。不过总体上来说，哮喘的程度并不严重。吉尼亚成年后，成为一名热心于公益事业的服务者，在南美大陆的一些欠发达地区积极的帮助那些穷困的人们。可以想见，这些地方的公共卫生水平非常的差，外来的工作人员生痢疾之类的病已经司空见惯，吉尼亚也不例外。她多次染病，在当地人那里这被称为“玛雅的诅咒”，其实这是一种由贾地鞭毛虫引起的肠道感染，患病者会感到肠胃剧痛。按照一般的处理方式，医生给吉尼亚开出了甲硝唑加以治疗，她先后共服用了四次这种药物，可是病情却完全没有好转迹象。看来，这不仅仅是鞭毛虫的问题。

结束了南美洲厄瓜多尔的行程，返回美国的吉尼亚又试着服用了一个疗程的甲硝唑，情况似乎却有些恶化。她的肠道疼痛依旧没有缓解，体内出现了贫血迹象。在波士顿法学院有一次她再度出现了腹疼，被拉进急诊室，结果差一点被心急的医生按照阑尾炎动手术。最关心女儿病情的当然莫过于布雷泽，他到处寻找肠胃病方面的专家寻求帮助，并且也根据朋友们的建议对女儿进行尽可能仔细地体检，希望尽快确诊病因。布雷泽曾经怀疑女儿得了乳糜泻，因为女儿各方面的身体表现和乳糜泻症状有些接近，不过血液检查结果显示吉尼亚并没有得这个病。乳糜泻是一种欧美地区相对多发的过敏症，患者主要是对谷物（小麦、黑麦、燕麦等）里的谷蛋白，也就是中国人所说的面筋过敏。而过敏的意思就是免疫系统错误的将一些原本正常的东西当做了病原体而展开凶狠的攻击，结果造成自身机体的伤害。

由于在此之后的一段时间内，吉尼亚的病因始终没有被确定，布雷泽父女仍在不断的尝试多种检查项目，也包括重复过去的一些筛查，希望避免任何的疏忽。2009年，吉尼亚进行了内窥镜检查和小肠取样，其中专门化验了乳糜泻，结果仍是正常。吉尼亚的病情还在继续着，前后已经持续了一年多的时间，她开始变得越来越虚弱和憔悴。

此时，布雷泽的一位朋友建议考虑食物过敏的方向，于是布雷泽带着吉尼亚去拜见一位治疗过敏症的大牛也是自己朋友的伯纳德医生。大牛就是大牛，虽然在伯纳德这儿，乳糜泻项目的化验结果仍然显示为正常，但是伯纳德还是肯定的建议，应该按照乳糜泻来考虑病因。为什么呢？这就是大牛丰富经验的强悍之处。他说此类病症的症状其实非常多样化，并不见得一定是教科书或医疗手册上所写的那些内容，而且更重要的一点是，有的时候这种病是检查不出来的，这些就属于非典型患者。其实，我认为还有一个原因让伯纳德做出这个建议，那就是治疗乳糜泻的方案其实非常简单，根本不用打针吃药。这个病不是因为对谷物中的面筋过敏产生的吗？那你只要保证女儿再也不要吃面筋不就行了？这个话说的有点粗糙，准确的说应该是不要再接触谷蛋白就行了，这就叫做无麸质饮食。正因为操作方式很简单，为什么不让吉尼亚不尝试一下呢？反正也没有找到其他更明确的病因。

接下来的几个月，吉尼亚就按照伯纳德的医疗方案，也可以说是饮食方案进行治疗。治病最关键的就是对症，一旦对症，效果立马就会显现。吉尼亚连续几个月再也没有出现任何的疼痛，所有的病症一扫而光，她所患有的正是乳糜泻。

病情虽然明确了，也存在着正确的治疗方法，但略微有些残酷的事实却是，无麸质饮食虽然是治疗乳糜泻的有效方法，不过却是唯一的方法。这意味着，乳糜泻患者终生都不能接触任何含有麸质的食品，甚至牙膏之类的都不行，他们每天摄入的麸质总量上限不超过20-50毫克。在我们正常人听来，这不过就像是听到一种中医忌口清单一般的轻松，但其实其中的不方便和折磨是旁人无法想象的。麸质几乎是无处不在的，许多意想不到的东西里都含有谷蛋白，而任何一次的不注意都能带来身体的疼痛。对于这点，凡是家中有乳糜泻病患的亲人们特别是母亲们一定最有体会，她们最渴望的是能够有一间专门为自己的孩子安心购买食品的商店，让他们起码能够健康成长。在这里我也想呼吁一下，如果有食品加工方面的从业听众或者是志愿者，如果条件允许的话，请用你们的工匠精神来填补这个空白。现在虽然也有一些无麸质的食品，但无论种类的丰度还是食用的品质都远远谈不上精细。填补这个空白也许并不能够使你攫取足以致富的利润，但这却是真正强大的民族必然拥有的人文基因。

我们把话题还说回布雷泽父女。虽然吉尼亚的生活多了许多的不便，她也因为此病经常的用疼痛来试错，比如误吃酱油、误吃薯条的经历都导致过严重的腹泻，每次疼痛后就会给她的长长的食物禁忌清单上增加一项新的内容，不过总体上来说，相比于其他一些无法查明病因而又折磨不止的慢性病来说，这已经算是幸运的了。布雷泽终于稍稍轻松了一点，可是这段时间的经历让他开始思考，女儿究竟为什么会患上乳糜泻，还有轻度的哮喘。此前几期节目我们介绍过布雷泽的系列工作，在这样的知识和工作背景下，他很自然地想到人体体内的微生物失调，特别是某些关键性微生物在抗生素普遍滥用情况下的消失或许正是过敏症频发的原因。乳糜泻的发病率在过去几十年的时间里提升了整整三倍，这和抗生素的过度使用在时间上是重合的。而自己的女儿很可能也是因为从小服用阿莫西林以及后来服用甲硝唑干扰了身体的微生物环境，才变为过敏体制。为了验证这一猜想，布雷泽开始寻求实际检测数据的支持。

卡尔·马瑞德和乔纳森·卢德维格森从瑞典采集到了数千名乳糜泻或疑似乳糜泻患者以及正常人的对照组病历，经过分析，疑似患者群体在此前的几个月中服用抗生素的比例比正常群体高出40%，这个统计结论同样出现在按照性别、年龄或者不同抗生素类别重新细分后的对照组内。有趣的是，依照抗生素类别细分后的对照结果证实吉尼亚所服用的甲硝唑的确更加有可能导致乳糜泻的出现，服用了甲硝唑并且患有乳糜泻的统计概率比正常组高出一倍。

接下来，哥伦比亚大学的本·莱博沃教授主持了一项幽门螺旋杆菌和乳糜泻的关联性研究。这当然是布雷泽最喜欢的一种题目，所以他也作为专家受邀参与到其中。哥伦比亚的研究团队和德克萨斯州的大型国家实验室里的医生合作，获取了13.6万人的内窥镜观测资料和样本。这是一份庞大的数据，而且在这些数据当中包括了十二指肠的炎症反应情况。这点非常重要，因为此项研究中没有前面研究所具备的病例资料，所以研究者无法直接知晓乳糜泻患者都有谁。不过鉴于乳糜泻患者大多会在十二指肠中表现出一些症状，这就为通过十二指肠数据估计乳糜泻患者提供了一条中间路径。它虽然不是绝对精确的，但仍然可行。最后的结果显示，乳糜泻患者群体中携带幽门螺旋杆菌的比例为4.4%，正常群体中携带幽门螺旋杆菌的比例为8.8%。可以看出，由于这些病人大多是美国人，所以普遍的携带幽门螺旋杆菌的比例是很低的，这正好反映出抗生素被普遍使用的一种效果。另一方面，从对照性来说，幽门螺旋杆菌在正常群体中的存在比例是其在乳糜泻患者当中的一倍，而且在这个比例在各州和各年龄段的细分数据组中均得到大体一致的体现，故此具有相应的统计学意义下的显著性，能够说明在体内缺少幽门螺旋杆菌和更高的乳糜泻发病率二者之间确实存在明显的相关性。

以上的研究项目中，布雷泽更多的是作为参与者来加入，他自己本身的科研内容则是在努力寻求幽门螺旋杆菌和哮喘疾病之间的关系。为什么选择哮喘进行研究呢，除了女儿吉尼亚患有轻度哮喘这个原因外，这个病也是最好的能够检验布雷泽理论的一个研究标的。在很早以前，临床医生已经注意到了食管返流疾病和哮喘之间似乎具有某种关联性，当选择一些药物治疗食管返流或降低胃酸时多少也会改善哮喘患者的呼吸情况。这种模糊的关联性是怎么形成的，此前没有人知道。一种最简单的解释是，既然胃酸可以返流到食管中，当然也有机会返流到气管中，从而烧灼损伤气管引起哮喘。这种解释其实非常勉强，因为有一部分哮喘病例的成因和胃没有半毛钱关系，比如花粉过敏。而布雷泽的理论刚好可以明确的解释这个问题，真正引起哮喘的是免疫系统的过于敏感，而幽门螺旋杆菌的缺失恰好让身体缺少了限制免疫系统过度活跃的报警器。为了系统的研究该问题，2004年，布雷泽和哮喘研究方面的专家琼·瑞普曼医生合作，对318名哮喘患者以及208名健康者组成的对照组进行了血样分析，结果证实携带幽门螺旋杆菌的人患有哮喘的几率低30%；更具指标性的一个结果是，体内携带有幽门螺旋杆菌毒性蛋白cagA基因的人患有哮喘的几率比正常人低了40%。这个研究成果被发表于2005年美国胸腔协会的会议上，但可惜的是并没有引起哮喘专业的共鸣。因为布雷泽的理论在哮喘专家看起来可能过于大胆，而且相关数据的样本实在太小，代表性不足。

怎么才能解决样本太小，代表性不足的问题呢？布雷泽想到了一个数据金矿：第三次国家健康与营养诊断调查计划，简称为NHANES。这是一次大规模的人口健康采样普查活动，共筛选了2万人参与其中，留下了大量的数据和生理样本资料。2006年，布雷泽和一位年轻的流行病研究者陈虞博士合作，从全部的样本中找出了7600多位留存有幽门螺旋杆菌记录和哮喘病史的人。这样一个超过此前琼的研究样本规模15倍的大样本集合被建立起来，代表性应该是足够了。最后的数据分析结果和前面的项目结论几乎完全一致，幽门螺旋杆菌和哮喘之间确实存在负相关，且携带cagA阳性菌株确实造成哮喘发病率偏低了40%。由于NHANES这个数据金矿矿藏非常丰富，布雷泽他们还顺便对其他的几项与免疫相关的过敏疾病进行了数据分析，结果显示除哮喘以外，花粉过敏和皮肤过敏也都和幽门螺旋杆菌呈现出明显的负相关性。上述这些研究结果让布雷泽能够自信的提出他对于微生物的一种全新观点，并以此来解释前面种种的负相关现象。人类的免疫系统中最重要的有两类细胞：B细胞和T细胞。B细胞能够产生抗体，T细胞则指挥着整个的免疫体系。这支免疫大军面对入侵的微生物时会奋不顾死的形成一支敢死队，然而杀红了眼的士兵如果不加以约束，很快就会成为攻击良民的匪徒。为此，T细胞当中专门分化出了可抑制免疫系统的调节性T细胞，它可以降低免疫反应的力度。除了战斗的细胞外，防守还需要哨兵的存在，整个消化道里都布满了大量的树突状细胞，它们就是随时可以检测报告侵入细菌的侦察兵。在这样一个体系下，胃壁中的幽门螺旋杆菌一旦出现，便会招来大量的激活性T细胞，这就是胃炎产生的原因。然而此时幽门螺旋杆菌的独门本领开始显现威力，它通过树突状预警细胞发出信号，能够召集来众多的调节性T细胞，从而抑制和平息免疫反应。这就是幽门螺旋杆菌在进化中发展出来的独特竞争策略，就是利用你自己的指挥号令来让你的防御部队收兵，可以将其称之为将计就计。有趣的是，人体又巧妙地将将计就计再就计，利用了幽门螺旋杆菌的调控本领来限制自身的过度敏感，保护正常机体的运行。

生命的竞赛中，没有一方的聪明，只有共同的智慧。或许，为了短暂的优势而轻易地打破平衡，并不是一种最明智的选择。