（一）BGB-283：用于治疗实体肿瘤的小分子RAF二聚体抑制剂
BGB-283是一种小分子RAF抑制剂，目前Beigene正在开发其作为单药或联合用药治疗MAPK通路有突变的癌症，包括第一代BRAF抑制剂无效的BRAF基因突变型和KRAS/NRAS基因突变型癌症。由于存在这些突变的癌症类别众多，该产品正在被开发用于治疗包括结肠癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺乳头状癌在内的多种癌症。
目前已进入市场的BRAF抑制剂仅对BRAFV600E单体有抑制作用。但文献研究显示，二聚体化是对第一代BRAF抑制剂发生耐药性的重要机理之一。BGB-283不仅可抑制单体，也可抑制二聚体形式的BRAF，因此降低了产生抗药性的几率。Beigene迄今的研究数据表明，BGB-283作为单药和联合用药都可表现出不错的效果。
百济神州已经完成了BGB-283的剂量递增研究，目前正在澳大利亚和新西兰进行针对多种癌症的剂量扩展研究。Beigene已获得了在中国开展BGB-283临床试验的许可，开始入组患者进行简化的剂量递增研究。Beigene相信BGB-283是首个通过国内注册途径进入临床试验阶段的BRAF抑制剂。Beigene向默克集团独家授予了在中国以外地区进行BGB-283开发和商业化的权利。
增加抑制RAF二聚体的活性——BGB-283对RAF二聚体的抑制作用增加，有可能清除与RAF二聚体形成有关的耐药性，该耐药机制出现在使用第一代BARF抑制剂的治疗中。
增加对KRAS和NRAS基因突变肿瘤的活性——Beigene相信，BGB-283针对RAF二聚体的活性可以转化为对KRAS和NRAS基因突变肿瘤的抗肿瘤活性。临床前的KRAS和NRAS基因突变肿瘤模型体内检测到了抗肿瘤活性。
增加对表皮生长因子受体（EGFR）的抑制活性——BGB-283具有对EGRF的抑制活性。据报告，vemurafenib在BRAF V600E突变大肠癌中的响应率只有5%。两个独立的研究表明，EGFR的反馈性激活可能是观测到的第一代BRAF抑制剂的主要耐药机制之一。在临床前模型的体外和体内，BGB-283已表现出了良好的EGFR抑制活性。BGB-283对EGRF的抑制活性可能有助于解决BRAF V600E结肠癌肿瘤模型中EGFR反馈性激活的问题。
差异化的耐药反应——BGB-283已显示出了对RAF二聚体的抑制活性。据观察，RAF二聚体的增加是第一代BRAF抑制剂一个主要的耐药机制。
（二）KARS基因突变
KRAS基因突变出现在80%-95%的胰腺癌患者中，出现在30%-40%的结直肠癌患者中，出现在30%的肺腺癌患者中……
相比于没有KRAS突变的病人，有KRAS突变的癌症患者，生存时间明显缩短。
有KRAS突变的病人，原本有效的靶向药几乎清一色失效：有KRAS突变的结直肠癌患者不能用爱必妥，有KRAS突变的肺癌患者不能用易瑞沙、特罗凯、凯美钠、9291，有KRAS突变的黑色素瘤患者对司美替尼、卡比替尼、达沙非尼、维罗非尼有效率不高……
最可怕的是，针对KRAS突变，至今没有一款药物能降服：爱必妥等EGFR单抗失败了，特罗凯之类的EGFR小分子抑制剂失败了，维罗非尼等RAF抑制失败了，司美替尼、曲美替尼、卡比替尼等MEK抑制剂失败了……直接针对KRAS的药物，至今连影子都没有——为了对付这个大魔头，美国甚至组建了一个由七八位美国科学院院士领衔的豪华科学团队集体公关，至今还在苦战。
只能说，有KRAS突变的病人，实在是太不幸了；但是，也不是说，完全看不到希望。
今天，萝卜医生就给大家带来几个正能量：
其一，KRAS突变的肺腺癌病人似乎PD-L1高表达，或许对PD-1抗体等免疫治疗更有效；当然，这只是理论推测。
其二，免疫细胞治疗对付KRAS突变，也有个别成功的案例。比如：无药可治的KRAS突变有了免疫治疗：权威杂志发布重磅成果
其三，今天要介绍一个重磅新药：百济神州公司生产的新型RAF抑制剂，BGB-283。
BGB-283是一种新型的RAF抑制剂，以独特的二聚体形式存在；可同时阻断RAF和EGFR，也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”，在临床前的动物试验中发现对KRAS突变的肿瘤也有些许疗效。
小规模临床试验提示：对KRAS突变的子宫内膜癌，疾病控制率是100%；对KRAS突变的肺癌，疾病控制率是50%，有效率是16.7%；对KRAS突变的肠癌，疾病控制率是60%。
（三）
KRAS基因突变，是目前世界上最难对付的基因突变。
曾经，很多药物都尝试过去攻克KRAS这个堡垒，全部失败了：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼……
EGFR的抑制剂已经开发到第四代了，KRAS还没看到有希望的靶向药。
尤其可怕的是，KRAS基因突变在有些肿瘤里面的比例很高：近90%的胰腺癌、30%的结肠癌和30%的肺腺癌患者患者都有KRAS突变，这就意味着，这些患者几乎没有靶向药可用，生存期比较短。
所以，到目前为止，想通过靶向药来直接抑制KRAS突变，有些困难。不过，也不是完全没有希望，还是有一些值得期待的新药和新疗法。
抗癌管家提示：KRAS应该是最难搞定的癌基因了。它是科学家从人体内发现的第一个癌基因，36年过去了，科学家始终没有找到对付它的办法，于是给它冠以“不能开发药物的癌症靶点”的恶名[1]。
以至于美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南只能无奈地指出：携带KRAS基因突变的癌症患者，就不建议使用分子靶向药物了。
作为在癌症患者体内出现频率最高的突变基因之一，无论如何科学家不能放过它。
近日，来自奥地利维也纳医科大学的Emilio Casanova团队[2]和英国格拉斯哥大学的Daniel J. Murphy团队[3]分别独立证明，已经获得FDA和CFDA上市批准，目前正在临床上使用的一个第二代EGFR分子靶向药物，可以有效抑制携带KRAS突变的非小细胞肺癌的发展。
更震撼的是，他们还揭示了背后的机制，有望颠覆我们对KRAS致癌过程的认知。他们的研究成果获得顶级医学期刊《科学转化医学》的封面推荐。
所以在第一代EGFR抑制剂问世之后，很多科学家纷纷开展临床研究，试图突破KRAS突变的魔咒。
不幸的是，搞定了EGFR并不能让KRAS老实下来，第一代靶向EGFR的靶向药物erlotinib和gefitinib对KRAS突变无效[15-17]，几十个临床研究结果都是这样[18]。
直到2016年，出现了一线转机。两个研究团队的研究发现，KRAS的不可逆抑制剂与erlotinib或gefitinib联用，竟然显示了那么一点协同作用[20，21]。如此看来上游的EGFR信号受体对下游的KRAS的活性确实有影响。注意到这个现象，维也纳团队赶紧找到了肿瘤相关的数据库，分析了携带KRAS基因突变的癌组织与健康组织在基因表达组层面的差异。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。携带KRAS基因突变的肺腺癌组织与正常组织相比，ERBB家族基因（包括EGFR，也叫ERBB1；ERBB2；ERBB3；ERBB4）的表达显著升高[22]，而且升高的程度与癌症的分期呈正相关，分期级别越高，ERBB表达越多。这就表明，在携带KRAS基因突变的肺腺癌组织中，ERBB家族的信号是被激活的。如此看来利用EGFR抑制剂治疗携带KRAS突变的非小细胞肺癌似乎没错，但咋没效呢？