无创血糖仪的发展历程

糖尿病的诊断标准使用的是世界卫生组织 2009 年推荐的标准，即有典型糖尿病症状(多尿、多饮和不能解释的体重下降)者，任意血糖≥11.1mmol/L，正常人空腹血糖≥7.0mmol/L 或者餐后血糖≥11.1mmol/L，可确诊为糖尿病。

血糖仪的发明者为汤姆-克莱曼斯（Tom Clemens），他于1966年开始研究血糖仪，1968年首先开发出了几台血糖仪的模型并于当年四月份申请专利，第一台真正商业化的血糖仪——Dextrometer是由Ames公司于1979年推出的。如果把整个血糖仪的发展比作一段家族史，那么无创血糖这位初出茅庐的小弟有五位身份显赫的大哥。

1、第一代（第一代血糖仪：水洗式血糖仪）

这种检测方法类似于Ph试纸；将患者一滴血滴在该试纸上，一分钟之后洗掉血迹，拿比色卡进行对照比色，读出数值。这种血糖仪反应后需排除血样，以免干扰比色或者因红细胞渗透到基底而使反应物流失。后期的改良版本，即纸片上涂上一层乙基纤维素或者在酶上加上一层防水层，虽解决了部分问题，但是当颜色介于两种之间时并不能准确度数，因此误差较大。

2、第二代（第二代血糖仪: 擦血式血糖仪）

与第一代血糖仪的区别是，病人不需要冲洗，直接轻轻擦去试纸上的红细胞就可以实现读数。1980年，Ames公司推出了第二代血糖仪——Glucometer。虽然第二代血糖仪体积变小而且比较方便病人使用，但是仍然需要采集大约10-15微升的血样，并需要大约1分钟反应时间才能得到结果。

3、第三代（第三代血糖仪：比色法血糖仪）

不需要擦血，直接使用比色法即可。1987年，Lifescan公司上市了一台不需要擦血的血糖仪——One Touch。

4、第四代（第四代血糖仪：电化学法血糖仪）

电化学法技术开始于1981年，到1986年Medisense（雅培）公司开发了第一台电化学法血糖仪ExactechPen ，电化学法血糖仪采用检测反应过程中产生的电流信号的原理来反应血糖值。电子感应原理不会因强光环境下操作受到影响，高脂血症和高胆红素血症患者测试也不会受到干扰，但是使用中的微波炉、手机则会影响仪器的准确性。

5、第五代（第五代血糖仪：微采血量，多部位采血血糖仪）

由TheraSense（斯尔森）公司开发生产的Freestyle（利舒坦）血糖仪是第一台微量血糖仪，可实现多部位进行采血（允许病人在手指、上臂、前臂、大腿、小腿、手掌等部位采血测试），并且每次仅需0.3微升血样量。

作为血糖仪家族里面的老幺，无创血糖的出现顺应了患者和医生的诉求。有调查显示，在我国能够规律、规范地进行自我血糖监测的患者所占比例很低，其中有35.36%的患者从未进行自我血糖监测，究其原因，首当其冲的就是血糖采集过程中疼痛感带来的畏惧抵触心理，毫无疑问，无创血糖可以解决这个问题。除此之外，无创血糖检测可以实时监测患者的血糖浓度，能够让医生准确及时地了解患者的病情，从而降低糖尿病患者其它并发症发生的几率；无创血糖检测可以降低医疗成本，为社会带来很好的经济效益，并且避免因采血带来的环境污染，更为关键的是杜绝了传染病的发生，有利于保持一个良好的医疗环境。坐拥这么多的优势，无创血糖已成为血糖检测领域一颗炙手可热的新星。

总结起来，现有的主流无创血糖检测技术主要分为三大方面：
1.血液替代物
人体中除了血液以外，还有大量的体液（例如尿液、泪液、组织间液等），在这些体液中往往也可以检测到葡萄糖的存在。通过无创伤或极微小的创伤即可以进行直接检测其中的微量葡萄糖，然后通过与血糖建立的关联来反映血糖的数值。相对成熟的方法为通过测量组织间液中的葡萄糖浓度来测量血糖水平。其理论依据是组织间液中的葡萄糖和血糖通过毛细血管壁进行持续扩散，因此，两者的关联性较高，由此测得的血糖数据也较为可靠。实现方法是通过皮肤轻度腐蚀，去除表皮层障碍，利用与体外测量相结合的微渗透技术，测组织间隙液的葡萄糖浓度，但此方法依旧摆脱不了血液替代物血糖检测技术的共有局限，即测算滞后现象，因为被测量的对象并非血糖，其跟血糖之间的互相扩散达到平衡需要一定的时间，有研究表明这个滞后时间可以达到 4 ～ 26 min，当血糖值变化剧烈时，测量结果的准确率将会显著降低，这对测量的准确度和灵敏度就有了更高的要求。

2.光谱测量法
光谱法测量血糖具有无创、测量方便的优点，该方法的测量对象为血液，能够有效避免测量数据滞后的问题。尽管该原理很早就被应用于血糖浓度测定的研究，但由于目前仍未找到血糖特异性的吸收谱，因此，将血糖的吸收信号和其他组织和血液成分的吸收值区分开来存在很大的困难。另一方面，由于吸收信号比较弱，容易受到体表温度和体液成分，例如表皮汗液的影响，进一步影响了测量的精确性。但光谱法操作快速简单，无痛无创，不需要任何化学试剂参与，更为关键的是可以实时反映血管中葡萄糖的含量，因此具有非常诱人的开发、应用前景。我们这里再重点介绍几种光谱测量血糖的方法。
Ramam 光谱法。当光穿过透明介质时被分子散射的光发生频率变化，这一现象称为Raman 散射。Raman 光谱法就是基于激光作用于葡萄糖时发生的Raman 散射效应，通过测得的Raman光谱计算葡萄糖的浓度。该方法的最佳测量点是眼前房，但由于受到眼睛安全辐射的约束，入射光比较微弱，使能检测到的信号更加微弱。
光声光谱法。其原理是组织内部血糖分子的吸收作用会导至局部细微变热使温度升高，引起快速的热膨胀，从而使放置于组织表面的检测器能检测到超声压力波即光声信号，利用光声信号的幅度与吸收系数之间的关系，可以检测组织内部血糖成分的含量。该方法灵敏度较高，但对组织内部结构的变化及其他干扰较敏感，因而对检测器的精度要求较高。
中红外光谱法。中红外光谱法根据葡萄糖在中红外区域的吸收光谱和葡萄糖浓度之间的关系，结合化学计量学方法进行分析，预测得到血糖浓度值。在中红外波段，其他物质对葡萄糖吸收的干扰量小，但由于水的强烈吸收，中红外光很难穿过皮肤进入内部组织，因而采用测量其热辐射光谱法。
近红外光谱法。电磁波谱的近红外区为0. 7 ～2. 5 μm，在该区域内，体液和软组织相对透明，穿透力强，是较为理想的检测光谱段。一束近红外光在通过人体组织的同时又被反射，现采用的技术一般是测量多个近红外波长能量的吸收，由于葡萄糖和其它体内成分吸收每一波长的一小部分，通过对每一波长的光谱吸收值进行检测及标定，就可以分析出血糖浓度。但是，由于被测对象是活体，信号又非常微弱，并且一些相关问题涉及的学科较多而且复杂，在测量条件选取、测量部位选择、重叠光谱中提取微弱化学信息的方法等关键性问题需要彻底解决。

3.能量代谢守恒法
根据能量代谢守恒法的有关理论，应用温度传感器、湿度传感器、辐射传感器等，采用数字信号处理器设计制作无创血糖检测仪。其原理是，理论上代谢产生的热量是血糖水平和氧容量的函数，而氧容量是动脉血氧饱和度以及血液流速的函数，脉搏跳动率以及血容量则可作为参数对结果进行修正。因此利用代谢产生的热量、血流速度、血氧饱和度和脉率理论上就可以推算出人体血糖的水平。该方法目前的主要难点是由于血糖测量是基于多个参数的共同作用，因此任一参数的不稳定都会造成结果的不准确。
当然，其他方法如超声法、荧光法、电磁法、阻抗法也都在尝试研究之中，为无创血糖的检测提供了新的方向，但受于篇幅所限，这里不展开介绍。