一.人类疾病谱与癌症
创新药的本质是解决未被满足的临床需求。研究人类疾病谱及其变化，就是抓住了市场的牛鼻子，而历史上各时期各阶段的创新药和药企都是在疾病谱的大势中逐步发展起来的。1
1.1950年代，白喉、结核病、脑炎、肺炎等传染性及感染性疾病，仍是早亡的主要原因。所以1940 年代青霉素的发现，使得肺结核、恶性细菌感染等曾经的不治之症被有效控制。抗感染类和麻醉剂类药物，溃疡类药物开始得到研发和上市。
2.1970年代前后，心脑血管类疾病是遏制人类寿命延长的主要疾病之一。然后各类药企逐步开发了普利类降压类药物、他汀类等降脂药、氯吡格雷等抗凝类药物陆续研发上市。
3.2010年后，随着生物靶向药和免疫疗法的问世，尤其是免疫疗法，抗肿瘤药物开始逐步成为各大企业的主角。
二.研究路线
以下有两种研究路线：
1.研究抗肿瘤疾病谱，人类是如何与其斗争的。我们要研究这个历史，然后清晰知道目前各个治疗方案和药物的本质，知道其利弊，知道其内在价值。这次不可以局限于中国国内，要在全球范围内研究对比分析。
2.再做完上述步骤后，如果不清楚在同一治疗应用技术下各类药物竞争格局，可以进一步研究某一人类疾病谱与创新药发展的历史情况，知道历史然后试图总结一点规律，找到哪些研发的趋势和企业的前瞻价值所在。
三.百年抗癌史
以下是万病之王-癌症的百年抗争史：
1）肿瘤根治手术
1884年，美国巴尔德摩医生William Halsted 开创了一种新的手术方式来切除乳腺癌——乳腺癌根治术。
2）放射治疗术
1903，肿瘤放射治疗的开始。居里夫人发现镭后第五年，俄罗斯的医生们首次使用这种放射性元素成功治疗了两名皮肤癌患者。在随后的几十年中，放射治疗广泛用于治疗各种癌症，包括宫颈癌，前列腺癌，乳腺癌和其他肿瘤。
3）化学药物（抗癌药物第一次革命）
1945在进行临床试验之后，美国 FDA 批准将氮芥用于治疗霍奇金淋巴瘤。它的发现对化疗药物的迅速开展起到了里程碑的效应。
化疗的局限在于：杀死坏细胞也杀死好细胞，杀敌一千自损八百。
4）靶向治疗药物（抗癌药物第二次革命）
第一个真正意义上针对癌症突变的特异靶向药物是2001年上市的治疗BCL-ABL突变基因慢性白血病的格列维克 (Gleevec)。这个药物的横空出世，让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人五年存活率从30%一跃到了89%
靶向药物的局限在于：仅对部分少数病人有效；其次耐药性问题很容易出现，使癌症复发。
5）免疫治疗（抗癌药物第三次革命）
随着2003年人类基因组的编制成功，为人类癌症疾病的基因缺陷和筛选治疗药物起到了奠基作用。2011年，百时美施贵宝上市了第一个真正意义上的癌症免疫激活药物，但是这个药物副作用太大，对病人的治疗效果也不好。
2013年十大科学之首：癌症免疫疗法。癌症研究界在2013年经历了一个巨变，因为一个酝酿了数十年的策略终于确立了它的潜力。从癌症免疫疗法的临床试验出现了令人鼓舞的结果，在癌症的免疫疗法中治疗的标靶是身体的免疫系统而不是直接针对肿瘤。这种新的治疗会促使T细胞和其它免疫细胞来对抗肿瘤——而《科学》杂志的编辑们认为这些做法正在展现足够的前景而让其能登上本年度最重要的科学突破的榜首。
直到2013年上市的百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda开始上市，用于治疗黑色素癌晚期病人，治疗效果惊人，2014年FDA开始批准免疫疗法用于癌症治疗。
四.免疫疗法
癌症免疫疗法，我收益匪浅最多的是来自李治中和陈列平。
我觉得菠萝总结的一句话非常对：癌症免疫药物，本质就是免疫检查点抑制剂。2018年诺贝尔医学奖的发布，让癌症免疫疗法有一次被证明对人类的价值。由于它们在临床上显示出的高效和低毒性，相信未来10年，"化疗或靶向+免疫检验点抑制剂"将成为多数肿瘤的主流治疗方式。
目前被经过严格证明的四类免疫检验点抑制剂有：PD-1抑制剂/PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂、LAG-3抑制剂（陈列平最新发现）等6个抗体。
1）CTLA4抑制剂（细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原）
作为最早上市的免疫检查点抑制剂，Yervoy（Ipilimumab）的作用机制是阻断T细胞上“刹车”蛋白CTLA-4的活性，恢复免疫系统对抗癌症的能力。Ipilimumab最早于2011年被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。目前，有大量的临床试验在开发它作为单药或联合其它药物治疗多种类型的癌症。
2）PD-1抑制剂（程序细胞死亡蛋白 -1）/PD-L1抑制剂（程序性死亡配体 -1）
PD-1抗体是FDA批准的第二类免疫检查点抑制剂，也是目前癌症免疫疗法中最成功的药物之一。目前已上市的两个PD-1抗体Opdivo和Keytruda已被批准用于治疗8个适应症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌（尿路上皮癌）、结直肠癌以及携带微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤。
3）LAG-3抑制剂
LAG-3(lymphocyte activation gene 3，LAG-3，CD223)和CD4是同源蛋白，但是以更高的亲和力与主要组织相容性复合体Ⅱ类分子(major histocompatibility complex classⅡ,MHCⅡ)结合，主要表达在活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞(natural killer cell, NK)和浆细胞样树突状细胞(plasma cytoid dendritic cells, pDCs)，并负调控T细胞功能。研究表明LAG-3选择性地上调Treg表面的CD4，因此LAG-3抗体在体内可降低Treg活性。抑制或敲除LAG-3会解除Treg对T细胞的抑制功能。另外，在缺少CD4+T细胞的情况下，LAG-3抗体能够增加CD8+T细胞的功能。T细胞失能或者耗竭时会表达多种免疫检查点分子，在慢性感染模型及自身抗原识别模型中LAG-3和PD-1通常都有共表达现象。协调抑制LAG-3及PD-1能够增强免疫应答，因此目前关于LAG-3抗体的临床试验都是单独或者与PD-1联用来观察效果。
目前主要有以下几家公司进行LAG-3的临床试验：BMS的BMS986016，Regeneron和Sanofi合作的REGN3767，Novartis的LAG525。
4）TIM-3抗体
TIM-3是TIM家族的一个受体蛋白，在T细胞，Treg细胞，先天免疫细胞（树突细胞、自然杀伤细胞、单核细胞）表面表达。TIM-3有多种配体，如磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine）、半乳凝素9（galectin-9）、HMGB1和CEACAM-1和其他免疫检查点分子不同的是，TIM-3并非在所有T细胞激活后得以上调，仅在CD4+辅助 T 细胞 1（Th1）和 CD8+细胞毒性 T 细胞中上调，参与协同抑制作用。在由其配体galectin-9 激活后，TIM-3 会抑制效应 T 细胞的活性，并引起外周耐受。TIM-3 在 T 细胞在肿瘤中的损耗中起着关键作用。TIM-3在用抗PD-1治疗产生耐药性的动物的T细胞中高表达。在独立实验中，当抗TIM-3抗体与抗PD-1药物联用时可抑制抗PD-1治疗耐药性的产生。
目前在临床试验的TIM-3抗体在clinicaltrials.org仅查到Tesaro的TSR-022（用于单独或者和PD-1抗体联用治疗晚期或转移性实体瘤）和诺华的MBG-453（用于单独或者和PD-1抗体PDR001联用治疗晚期恶性肿瘤）
5） TIGIT-抗体
TIGIT(又叫Vsig9,Vstm3, or WUCAM)，是含Ig及ITIM结构域的T细胞和NK细胞共有的抑制性受体，是Ⅰ型跨膜蛋白，包括IgV胞外段以及免疫球蛋白酪氨酸尾巴样磷酸化片段。TIGIT和CD226（DNAM-1）竞争结合配体CD155（PVR，NECL5）和CD113（PVRL3，nectin-3（如图六）。体外阻断TIGIT后能增强NK和T细胞的活化及脱颗粒水平，并且也能增加细胞因子如IFN-γ的分泌；不同小鼠肿瘤模型中，TIGIT在NK和T细胞上表达显著上调。
目前在临床研究的TIGIT抗体主要是Genentech的MTIG7192A，单独或者和PD-L1抗体Atezolizumab联用治疗晚期或者转移性肿瘤。
6）VISTA抗体
VISTA，又叫Dies1（Differentiation of embryonic stems cells 1）、血小板受体 Gi24、PD-1 同源蛋白(PD-1H)，属于免疫球蛋白家族，胞外结构域和PD-L1同源。人源的VISTA主要表达在CD4+细胞、 CD8+T细胞、CD11b+ 亚群的单核细胞、淋巴细胞、骨髓细胞、树突细胞亚群和中性粒细胞。目前VISTA的细胞表面受体尚不清楚。VISTA对于抗原呈递细胞和T细胞有抑制作用。
目前在临床阶段的VISTA抗体是强生的JNJ-61610588。
参考文献：
1.《创新药系列深度报告之一创新药研发周期理论，创新药研发回报率研究》申万研究
2.《百年抗癌史：人类从来就没有停止对癌症探索的脚步》微信公众号：普外时间
3.《免疫检查点抑制剂的抗体药总结》生物制药小编” 作者：蛋白工人