amber中生成小分子模板(转)

amber中生成小分子模板(转)

第一步:生成小分子模板
蛋白质中各氨基酸残基的力参数是预先存在的,但是很多模拟过程会涉及配体分子,这些有机小分子有很高的多样性,他们的力参数和静电信息不可能预存在库文件中,需要根据需要自己计算生成模板。amber中的antechamber 程序就是生成小分子模板的。生成模板要进行量子化学计算,这一步可以由antechamber中附带的mopac完成,也可以由gaussian完成,这里介绍用gaussian计算的过程。
建议在计算前用sybyl软件将小分子预先优化,不要用gaussian优化,大基组从头计算进行几何优化花费的计算时间太长。gaussian计算的输入文件可以用antechamber程序直接生成,生成后去掉其中关于几何优化的参数即可
将小分子优化后的结构存储为mol2各式,上传到工作目录,用antechamber程序生成gaussian输入文件,命令如下:
antechamber -i 49.mol2 -fi mol2 -o 49.in -fo gzmat
这样可以生成49.in文件,下载到windows环境,运行gaussian计算这个文件,如果发现计算时间过长或者内存不足计算中断,
可以修改文件选择小一些的基组。
获得输出文件49.out之后将它上传到工作目录,再用antechamber生成模板,命令如下:
antechamber -i 49.out -fi gout -o 49mod.mol2 -fo mol2 -c resp
运行之后就会生成一个新的mol2文件,如果用看图软件打开这个文件会发现,原子的颜色很怪异,这是因为mol2的原子名称
不是标准的原子名称,看图软件无法识别。下面一步是检查参数,因为可能会有一些特殊的参数在gaff中不存在需要程序注入,
命令如下:
parmchk -i 49mod.mol2 -f mol2 -o 49mod
这样那些特殊的参数就存在49mod这个文件中了
第二步:处理蛋白质文件
amber自带的leap程序是处理蛋白质文件的,他可以读入PDB各式的蛋白质文件,根据已有的力场模板为蛋白质赋予键参数和静电参数。
PDB格式的文件有时会带有氢原子和孤对电子的信息,但是在这种格式下氢原子和孤对电子的命名不是标准命名,力场模板无法识别这
种不标准的命名,因此需要将两者的信息删除
ATOM 12 1H ARG A 82 12.412 8.891 34.128 1.00 0.00 H
在PDB各式里面,氢原子的信息会在第13或者14列出现H字符,可以应用grep命令删除在13或者14列出现H的行
命令如下:
grep -v '^.............H' 1t4j.pdb > x
grep -v '^............H' x > 1t4j_noh.pdb
除了删除氢和孤对电子,还应该把文件中的结晶水、乙酸等分子删除,这些分子的信息常常集中在文件的尾部,可以直接删除。
处理过之后的蛋白质文件,只包括各氨基酸残基和小分子配体的重原子信息,模拟需要的氢原子和水分子将在leap中添加
接下来需要进一步整理蛋白质文件,主要关注氨基酸的不同存在形态和小分子的原子名称。
半胱氨酸有两种存在形态,有的是两个半胱氨酸通过二硫键相连,有的则是自由的,两种半胱氨酸在力场文件中是用不同的unit来表示的,
这相当于是两个完全不同的氨基酸,需要手动更改蛋白质文件中半胱氨酸的名字,桥连的要用CYX,自由的用CYS,可以通过查看晶体的PDB文件来查看以二硫键存在的半胱氨酸残基。
组氨酸有若干种质子态,和半胱氨酸一样,也需要查阅文献确定这些质子态,并更改残基名称
最后需要修改的是配体分子的原子名,这是工作量最大的事情,仔细观察可以发现,一般PDB文件中配体的各个原子名称,和我们上面通过
antechamber 生成的49mod.mol2中原子名称并不一致,这会造成leap无法识别这些原子,无法为这些原子赋予力参数和静电参数,
因此需要手动更改蛋白质文件中配体分子的原子名称。
进行这一步可以同时用看图软件打开49mod.mol2和蛋白质文件,隐藏蛋白质文件中除配体分子以外的所有结构,旋转两个文件,
让他们姿态相近,以方便观察,并且在各自均标识原子名称,然后用文字编辑软件打开蛋白质文件,核对看图软件中两个分子对
应的原子名称,手动逐一修改。
修改原子名称需要极大的耐心和细心,如果发生错误下一步的操作会无法继续。我现在想到的也只有这个笨办法,如果谁还有别的好法子
,欢迎告诉我。
现在文件的准备工作都已经完成,该开始正式的模拟了
第三步:生成拓扑文件和坐标文件
用amber进行分子动力学模拟需要坐标和拓扑文件,坐标文件记录了各个质点所座落的坐标,拓扑文件记录了整个体系各质点之间的
链接状况、力参数电荷等信息。这两个文件是由leap 程序生成的
amber中有两个leap程序,一个是纯文字界面的tleap,一个是带有图形界面的Xleap。但是amber的图形界面做得很差,用远程登录使用
图形界面不仅麻烦而且慢,所以我比较偏爱使用tleap,两个leap的命令是完全一样的,其实用哪一个都无所谓。
启动tleap,在shell里输入命令tleap,leap就启动了,shell里会显示
-I: Adding /usr/local/amber8/antechamber-1.23/dat/leap/prep to search path.
-I: Adding /usr/local/amber8/antechamber-1.23/dat/leap/lib to search path.
-I: Adding /usr/local/amber8/antechamber-1.23/dat/leap/parm to search path.
-I: Adding /usr/local/amber8/antechamber-1.23/dat/leap/cmd to search path.
Welcome to LEaP!
(no leaprc in search path)
>
这个>是leap的提示符
下面要调入库文件。amber是模拟生物分子的好手,主要就是依靠专门为蛋白质多糖核酸量身订做的amber力场,力场的所有参数都存
储在库文件里,所以打开leap第一件事便是调入库文件。
amber提供了很多种库,这里我们只用到两个库,gaff和02库,输入命令:
>source leaprc.gaff
>source leaprc.ff02
之后两个库就调入进来了
这时可以用list命令看看库里都有什么:
这里面罗列的就是库里面的unit,包括20种氨基酸、糖以及核酸还有一些常见离子的参数
下面一步是调入配体分子的模板,首先补全参数,输入命令:
>loadamberparams 49mod
然后读入模板文件,输入命令:
>MOL = loadmol2 49mod.mol2
其中MOL是unit的名字,要保证这个名字和pdb文件中配体的残基名完全一致,否则系统仍然无法识别pdb文件中的小分子
现在再输入list命令会发现库里面多了一个unit:
那个就是配体分子的模板
下面读入pdb文件,输入命令:
>comp = loadpdb 1t4j_noh.pdb
如果输入这个命令之后,屏幕上出现了大量的创建unit或者atom的信息,如下所示,则说明上面一步的pdb文件处理没有做好,
还需要重新处理,通常这种情况都发生在配体分子上面,有时则是因为蛋白质中存在特殊残基。
Creating new UNIT for residue: FRJ sequence: 1
Created a new atom named: O36 within residue: .R
Created a new atom named: S33 within residue: .R
Created a new atom named: O35 within residue: .R
Created a new atom named: N34 within residue: .R
如果屏幕仅仅显示添加原子,这说明输入的PDB文件中缺失了部分重原子,leap根据模板自动补全了这些缺失的原子,这种情况
不会影响进一步的计算
Added missing heavy atom: .R.A
Added missing heavy atom: .R.A
Added missing heavy atom: .R.A
Added missing heavy atom: .R.A
根据体系的具体情况,还可能要将成对的CYX残基中的二硫键相连,有时候还会链接其他原子,比如将糖基链接在氨基酸残基上
,用bond命令可以完成,命令用法如下:
>bond comp.35.SG comp.179.SG
其中comp是刚才读入的分子名称,35和179是残基序号,SG是CYX残基模板中硫原子的名称,用comp.35.SG这样的语法就可以定
位一个原子
如果希望进行考虑溶剂效应的动力学模拟,可能还需要为体系加上水,加水有很多种命令,这里只列举一个:
>solvatebox comp TIP3PBOX 10.0
solvatebox命令是说要加上一个方形的周期水箱,comp指要加水的分子,TIP3PBOX是选择的水模板名称,10.0是水箱子的半径
有的体系总电荷不为0,为了模拟稳定,需要加入抗衡离子,系统会自动计算体系的静电场分布,在合适的位置加上离子,命令如下:
>addions comp Na+ 0
意思是用钠离子把体系总电荷补平,还可以选择其他库里面有的离子。
完成这一步之后就可以输出拓扑文件和坐标文件了,但是为了方便起见,在运行最后一步之前要先把leap里加工好的分子单独存
成一个库文件,以后可以直接调用这个库文件,免得重复上面的操作:
>saveoff comp 1taj.off
这样就生成了一个off文件在那里,下面输出拓扑文件和坐标文件
>saveamberparm comp 1t4j.prmtop 1t4j.inpcrd
Checking Unit.
Building topology.
Building atom parameters.
Building bond parameters.
Building angle parameters.
Building proper torsion parameters.
Building improper torsion parameters.
total 1 improper torsion applied
Building H-Bond parameters.
Not Marking per-residue atom chain types.
Marking per-residue atom chain types.
(Residues lacking connect0/connect1 -
these don't have chain types marked:
res total affected
CMET 1
)
(no restraints)
>quit
现在准备好拓扑文件和坐标文件,接下来就可以开始能量优化和动力学模拟了。如果愿意的话还可以用ambpdb这个命令生成一
个pdb文件,直观地看一看生成了什么东西,命令如下:
[snowyowls@localhost actualamber]$ ambpdb -p 1t4j.prmtop <1t4j.inpcrd> kankan.pdb
| New format PARM file being parsed.
| Version = 1.000 Date = 09/08/06 Time = 16:36:09
[snowyowls@localhost actualamber]$
可以下载之后用看图软件欣赏,如果加了溶剂盒子的话,看的时候可要小心,会恨吓人的样子。
第四步:能量优化
用amber进行分子动力学模拟需要坐标和拓扑文件,这在上一步已经完成了,分别生成了1t4j.prmtop 和1t4j.inpcrd两个文件
,下面一步就是动力学模拟之前的能量优化了。
由于我们进行的起始结构来自晶体结构或者同源模建,所以在分子内部存在着一定的张力,能量优化就是在真正的动力学之前,
释放这些张力,如果没有这个步骤,在动力学模拟开始之后,整个分子可能会因此散架。
能量优化由sander模块完成,运行sander至少需要三个输入文件,分别是分子的拓扑文件,坐标文件以及sander的控制文件。
现在分子的拓扑文件和坐标文件已经完成,需要建立输入文件,min_1.in
Initial minimisation of our structures
&cntrl
   imin=1, maxcyc=4000, ncyc=2000,
   cut=10, ntb=1,ntr=1,
   restraint_wt=0.5
   restraintmask=':1-283'
/
文件首行是说明,说明这项任务的基本情况;   &cntrl与/之间的部分是模拟的参数
其中imin=1表示任务是能量优化,maxcyc=4000表示能量优化共进行4000步,ncyc=2000表示在整个能量优化的4000步中,
前 2000步采用最陡下降法,在2000步之后转换为共轭梯度法,如果模拟的时候不希望进行方法的转换,可以再加入另一
个关键词NTMIN,如果NTMIN =0则全程使用共轭梯度法,NTMIN=2则全程使用最陡下降法,此外还有=3和=4的选项,分别是xmin法和lmod法
,具体情况可以看手册。
第二行的cut=10表示非键相互作用的截断值,单位是埃, ntb=1表示使用周期边界条件,这个选项要和前面生成的拓扑文件坐标文件相匹配,
如果前面加溶剂时候用的是盒子水,就设置ntb=1,如果加的是层水,那就应该选择ntb=0;ntr=1表示在能量优化的过程中要约束一些原子,
约束的是哪些原子呢?后面有。
第三行和第四行都是关于约束原子的信息,restraint_wt=0.5限定了约束的力常数,在这里约束原子就是把原子用一根弹簧拉在固定的
位置上,一旦原子偏离固定的位置,系统就会给他施加一个回复力,偏离的越远,回复力越大,回复力就是由这个力常数决定的,单位是
Kcal/(mol*A)。 restraintmask=':1-283'表示约束的是从1到283号残基,在这个分子中,1-283号残基是蛋白质上的氨基酸残基,从284
号开始,就都是水了,所以这个命令的意思就是,约束整个蛋白质,自由地优化溶剂分子。因为溶剂分子是前面的tleap自动给加上的,
所以一定要额外多关注一些。
下面运行sander来执行这个优化:
[snowyowls@localhost actualamber]$ sander -O -i min_1.in -p 1t4j.prmtop -c 1t4j.i
npcrd -ref 1t4j.inpcrd -r 1t4j_min1.rst -o 1t4j_min1.out
命令中,-O表示覆盖所有同名文件,-i min_1.in表示sander的控制文件是min_1.in,-p 1t4j.prmtop表示分子的拓扑文件
,-c 1t4j.inpcrd表示坐标文件,-ref 1t4j.inpcrd是参考坐标文件,只有在控制文件中出现关键词ntr=1的时候才需要给
sander指定-ref文件,这是约束原子的参考坐标,- ref 1t4j.inpcrd就是说以1t4j.inpcrd中的坐标为准进行约束原子的优化。
以上这四个是输入文件。-r 1t4j_min1.rst表示经过模拟之后新的原子坐标会输出到1t4j_min1.rst文件中,-o 1t4j_min1.out
则表示优化过程中的相关信息都会写入到1t4j_min1.out文件中。
运行起这个命令之后,等拿到 1t4j_min1.rst文件就意味着对溶剂的优化已经差不多了,显然下面还需要对蛋白质本身进行优化,
这个优化还要分两步进行,控制文件分别是min_2.in 和min_3.in
min_2.in
Initial minimisation of our structures
&cntrl
   imin=1, maxcyc=5000, ncyc=2500,
   cut=10, ntb=1,ntr=1,
   restraint_wt=0.5
   restraintmask=':1-283@CA,N,C'
/
在这里发生变化的是约束原子的范围, ':1-283@CA,N,C'表示1-283号残基中名叫CA,N和C的原子,这些原子实际上是蛋白质主链上
的原子,也就是说这一次的优化是约束了蛋白质主链上的原子之后,对溶剂和侧链原子进行自由优化。
min_3.in
Initial minimisation of our structures
&cntrl
   imin=1, maxcyc=10000, ncyc=5000,
   cut=10, ntb=1,
/
在这里不再进行约束原子的优化了,对整个分子进行全原子优化。
三步优化的命令如下:
[snowyowls@localhost actualamber]$ sander -O -i min_1.in -p 1t4j.prmtop -c 1t4j.inpcrd -ref 1t4j.inpcrd -r 1t4j_min1.rst -o 1t4j_min1.out
[snowyowls@localhost actualamber]$ sander -O -i min_2.in -p 1t4j.prmtop -c 1t4j_min1.rst -ref 1t4j_min1.rst -r 1t4j_min2.rst -o 1t4j_min2.out
[snowyowls@localhost actualamber]$ sander -O -i min_3.in -p 1t4j.prmtop -c 1t4j_min2.rst -r 1t4j_heat0.rst -o 1t4j_min3.out
接下来就是真正的分子动力学模拟了……

转自:http://www.mdbbs.org/thread-3240-1-1.html


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