AMBER分子动力学简例

                   
AMBER分子动力学简例(一)

概述

以下是使用AMBER包的简单教程,希望对开始学习分子动力学的同学有用处。申明一下,以下教程原版来自网上,是最最基本的教程,同时也非常实用,有非常好的借鉴意义。

AMBER分子动力学程序包是加州圣弗兰西斯科大学(University of California San Francisco,UCSF)Peter A Kollman和其同事编的,程序很全,现在已经发展到版本9.0AMBER功能涵盖种类非常多的生物分子,包括蛋白、核算以及药物小分子。软件详细情况请浏览http://amber.scripps.edu.

以下是AMBER软件包中四个主要的大程序:



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Leap:用于准备分子系统坐标参数文件,有两个程序:


xleap
Xwindows版本的leap,带GUI图形界面


tleap
:文本界面的Leap

Antechamber:用于生成少见小分子力学参数文件的。有的时候一些小分子Leap程序不认识,

                        需要加载其力学参数,这些力学参数文件就要antechamber生成。

SanderMD数据产生程序,即MD模拟程序,被称做AMBER的大脑程序。

PtrajMD模拟轨迹分析程序。



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学习项目

本教程研究的题目是脑下垂体荷尔蒙之一的oxytocin,需要X光衍射晶体结构文件1NPO.PDB。该文件包含了该荷尔蒙和其运载蛋白的复合物,可以从蛋白数据库下载

PDB文件是不包含氢原子的,Leap程序会自动的加上PDB文件缺少的东西。当第一次使用PDB文件的时候,要十分留意文件包含的信息,所以PDB文件缺少的残疾、侧链或者添加的变异都在这个地方记录。可以用文本阅读程序阅读PDB文件头部的信息,即以REMARKS开头的信息文本行。PDB一个重要的信息是SSBOND记录,该记录说明结构中二硫键的位置,这样的信息在使用Leap程序建立分子结构的时候需要。在本教程中,我们将比较oxytocin在真空和溶液中分子动力学的差异,如果没有二硫键,将影响整个结果。整个过程在Linux系统下完成,如对Linux不熟悉,请翻阅有关Linux书籍

建立项目目录,并进入该目录:

mkdir
myproj


cd  myproj

下载1NPO.PDB文件到该目录下,使用文本阅读器阅读该PDB文件。从在文件的开头部分可以得到该文件是一个二聚物的PDB文件,删除文件中AC、和D链对应的文本行,剩下的就是oxytocin的晶体机构了,保存为oxyt.pdb文件。

使用Swiss PDB viewer分析以下oxyt.pdb文件,可以得知该pdb文件缺少了一个侧链。如果使用Deep View,它会自动给文件加上侧链。重新保存pdb文件为oxyt.pdb文件。

xleaptleap程序功能是一样的,都是准备分子结构的坐标文件和拓扑文件。xleap启动一个X界面,比较慢。tleap纯文本,要快一些,我们选择tleap

tleap
-s
-f
leaprc.ff03


其中leaprc.ff03AMBER2003力场文件。力场是一个很重要的文件,定义了分子、原子和残疾等的信息,请查阅有关资料

oxy=loadpdb oxyt.pdb

命令读入oxyt.pdb文件到oxy变量中。

bond
oxy.1.SG  oxy.6.SG


连接oxy变量的第一和第六个残疾的SG原子,即是连接二硫键。可以使用check命令检查oxy是否完好,没有特殊情况的话,最后应该是“OK”,表示分子系统状态是好的,可以保存。

check  oxy

接下来就是保存分子系统了:

saveamberparm
oxy
oxy_vac.top
oxy_vac.crd


其中oxy_vac.topoxy_vac.crd分别是分子系统真空状态下的拓扑和坐标文件。

接下来要给分子系统添加水环境,

solvateoct
oxy
TIP3PBOX
9.0


该命令让Leap程序使用TIP3PBOX模型,水环境距离分子为9纳米。也可以用solvatebox命令,但是solvatebox添加的水环境是一个立方体,不是八面体。一般要求水表面到蛋白距离要达到8.5纳米,避免MD过程中蛋白冲出水环境,但是水环境越大计算时间将越长。如果MD过程内含PME,那么水箱长度要大于2倍截矩(cutoff),截矩在MD配置文件中定义。加溶剂之后,要计算系统是否为电中性,使用命令:

charge oxy

如果现实不是电中性,要使用addions添加反性电荷,如Cl-或者Na+等。

最后保存溶剂环境的系统拓扑结构和坐标文件,并退出Leap程序:

saveamberparm
oxy
oxy.top
oxy.crd


quit

也可以把命令集中到一个,让tleap读取。如将上面的命令集中到以下文件中

"oxy.leaprc"



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source
leaprc.ff03


oxy=loadpdb oxyt.pdb

bond  oxy.1.SG
oxy.6.SG


check  oxy

saveamberparm oxy oxy_vac.top oxy_vac.crd

solvateoct oxy

saveamberparm oxy oxy.top  oxy.crd

quit



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将以上两横线之间的命令保存为"oxy.leaprc",然后使用以下命令一步搞定:

tleap
-s
-f
oxy.leaprc


到此,分子系统准备已经完成,目录中会多了一个leap.log文件,这是Leap程序的记录文件,它包含了leap程序所做的一切,包括自动的和手动命令。

现在已经有了可以进行分子动力学的基本文件了,再编写sander的控制文件,就可以进行模拟了。这些将在后文中介绍。   


AMBER分子动力学简例(二)

分子动力学(1)

真空模式

真空模式分子动力学模拟将使用NVT系宗分两步进行,即系统能量最优化和分子动力学过程。

1、系统能量最优化。我们将使用淬火能量最优化解除系统内原子之间的不正常相互作用,这些原子之间的高能量相互作用如果不消除,可能影响后续的分子动力学过程。因为动力学过程是能量梯度变化的,太高的能量壁垒可能让MD局限在某一个能量局部最小化位置中。

Sander程序是分子动力学模拟程序,它的主要功能是能量最优化,动力学模拟和NMR优化计算。我们必须给Sander一个运行的配置文件,使其按照我们的要求进行计算。能量最优化的配置文件如下:

"min_vac.in"



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oxytocin:  initial minimization prior to MD

&cntrl
imin = 1,
maxcyc =  500,
ncyc = 250,
ntb = 0,
igb = 0,
cut =  12
/



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Sander程序的基本命令参数如下:



sander  –O –i in –o out –p prmtop –c inpcrd –r restrt [-ref refc –x mdcrd –v mdvel –e  mden –inf mdinfo]



所以我们的命令可以如下:



sander –O –i  min_vac.in –o min_vac.out –p oxy_vac.top –c oxy_vac.crd –r oxy_vacmin.rst  &



可以使用more命令或者tail命令查看min_vac.out的输出内容,那是能量最优化的记录。

2、分子动力学模拟。

Sander程序的配置文件为:

md_vac.in



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oxytocin  MD in-vacuo, 12 angstrom cut off, 250 ps
&cntrl
imin = 0, ntb =  0,
igb = 0, ntpr = 100, ntwx = 500,
ntt = 3, gamma_ln = 1.0,
tempi =  300.0, temp0 = 300.0,
nstlim = 125000, dt = 0.002,
cut =  12.0
/



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命令为:



sander  –O –i md_vac.in –o md_vac.out –p oxy_vac.top –c oxy_vacmin.rst –r oxy_vacmd.rst  –x oxy_vacmd.mdcrd –ref oxy_vacmin.rst –inf mdvac.info  &



MD的计算过程一般比较久,真空相对与溶剂中要快以下,250ps的模拟大概在一个主频为2。0GHz的Linux单机上运行5分钟。

以上配置文件中用到很多参数,这些参数这是sander程序参数的一小部分,以下将相应解释。如果要了解sander的其他参数,请阅读AMBER用户指南。



&ctrl和"/":sander的参数一般要求出现在这两个标识符号之间,参数以及这两个标识符被称做控制模块。

cutoff:以纳米为单位的截矩。即超出截矩范围的非键连接相互作用将不计。

ntr:原子位置能量抑制位,1表示抑制,0表示不抑制。

imin:能量最优化标志位。1表示sander将进行能量最优化,0表示让sander进行分子动力学模拟。

macyc:能量最优化次数。

ncyc:便是经过多少次能量优化以后,能量优化从淬火过程变为梯度变化过程。

ntmin:能量优化方法标志位。0表示前10个能量最优化为淬火过程,然后进行梯度能量优化;1表示ncyc次淬火过程,然后进行梯度能量优化,为默认值;2表示只进行淬火过程。

dx0:表示启动模拟步长。

dxm:最大优化步数。

drms:梯度能量优化标准,默认值为1.0E-4  kcal/mol.A。



更多参数将在后文中解释。  



AMBER分子动力学简例(三)

分子动力学(2) 

水环境中的分子动力学模拟

溶剂环境中的分子动力学模拟分为以下四步进行:

1、溶剂环境能量最优化。这一步保持溶质(蛋白)不变,去除溶剂中能量不正常的范德华相    互作用。

2、整系统能量最优化。去除整个系统中能量不正常的相互作用。

3、有限制的分子动力学。保持蛋白质不动,溶解溶剂的不同层,同时逐渐将系统温度从0K提升到300K。

4、整系统分子动力学模拟。在一个大气压,300K的环境下整个系统分子动力学模拟。可以得到成果的分子动力学模拟。
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1、溶剂环境能量最优化。

该步骤的配置文件min1.in如下:



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oxytocin:  initial minimisation solvent + ions
&cntrl
imin = 1,
maxcyc =  1000,
ncyc = 500,
ntb = 1,
ntr = 1,
cut = 10
/
Hold the  protein fixed
500.0
RES 1  9
END
END



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该过程保持肽链不动,其中500.0单位是kcal/mol,表示作用在肽链上使其不动的力。“RES  1 9”表示肽链残基数目,因为我们学习使用的oxytocin有9个残基。

模拟命令如下:

sander –O –i min1.in  –o min1.out –p oxy.top –c oxy.crd –r oxy_min1.rst –ref oxy.crd  &

2、整系统能量最优化。

配置文件min2.in如下:



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oxytocin:  initial minimisation whole system
&cntrl
imin = 1,
maxcyc =  2500,
ncyc = 1000,
ntb = 1,
ntr = 0,
cut =  10
/



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命令如下:

sander  –O –i min2.in –o min2.out –p oxy.top –c oxy_min1.rst –r oxy_min2.rst  &

3、有限制的分子动力学。

第 一步分子动力学保持蛋白分子位置不变,但是不是完全固定每个原子,同时缓解蛋白分子周围的水分子,是溶剂环境能量优化。在这个步骤中,我们将主要目的是对 特定的原子使用作用力使其能量优化。我们要优化溶剂环境,至少需要10ps,我们将使用20ps用来优化我们上两步制作的分子系统的周期性边界的溶剂环 境。

命令配置文件md1.in如下:


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oxytocin:  20ps MD with res on protein
&cntrl
imin = 0,
irest = 0,
ntx =  1,
ntb = 1,
cut = 10,
ntr = 1,
ntc = 2,
ntf = 2,
tempi =  0.0,
temp0 = 300.0,
ntt = 3,
gamma_ln = 1.0,
nstlim = 10000, dt =  0.002,
ntpr = 100, ntwx = 500, ntwr = 1000
/
Keep protein fixed with  weak restraints
10.0
RES 1  9
END
END



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上述参数解释如下:
ntb  = 1:表示分子动力学过程保持体积固定。
imin = 0:表示模拟过程为分子动力学,不是能量最优化。
nstlim =  #:#表示计算的步数。
dt = 0.002:表示步长,单位为ps,0.002表示2fs。
temp0 =  300:表示最后系统到达并保持的温度,单位为K。
tempi = 100:系统开始时的温度。
gamma_ln =  1:表示当ntt=3时的碰撞频率,单位为ps-1(请参考AMBER手册)
ntt = 3:温度转变控制,3表示使用兰格氏动力学。
tautp =  0.1:热浴时间常数,缺省为1.0。小的时间常数可以得到较好的耦联。
vlimit =  20.0:保持分子动力学稳定性速度极限。20.0为缺省值,当动力学模拟中原子速度大于极限值时,程序将其速度降低到极限值以下。
comp = 44.6:  溶剂可压缩单位。
ntc = 2:Shake算法使用标志位。1表示不实用使用,2表示氢键将被计算,3表示所有键都将被计算在内。
tol =  #.#####:坐标位置重新设置的几何位置相对容忍度。

我 们将使用一个较小的作用力,10kcal/mol。在分子动力学中,当ntr=1时,作用力只需要5-10kcal/mol(我们需要引用一个坐标文件做 分子动力学过程的比较,我们需要使用"-ref"参数)。太大的作用力同时使用Shake算法和2fs步长将使整个系统变得不稳定,因为大的作用力使系统 中的原子产生大频率的振动,模拟过程并步需要。

运行命令如下:

sander  –O –i md1.in –o md1.out –p oxy.top –c oxy_min2.rst –r oxy_md1.rst –x  oxy_md1.mdcrd –ref oxy_min2.rst –inf  md1.info&




进行MD的运行时间一般较长,可以使用程序的并行版本提交集群计算。在主频位2.0GHz的P4单机上,大概需要一个钟头。可以随时查看md1.in文件的程序输出。

4、整系统分子动力学模拟。

这一步中,我们将进行整个系统的分子动力学模拟,而不对某些特定原子位置进行限制。因为知识一个小例子,我们将只进行250ps的MD计算。配置文件md2.in如下:



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oxytocin:  250ps MD
&cntrl
imin = 0, irest = 1, ntx = 7,
ntb = 2, pres0 = 1.0,  ntp = 1,
taup = 2.0,
cut = 10, ntr = 0,
ntc = 2, ntf = 2,
tempi =  300.0, temp0 = 300.0,
ntt = 3, gamma_ln = 1.0,
nstlim = 125000, dt =  0.002,
ntpr = 100, ntwx = 500, ntwr =  1000
/



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上面一些参数解释如下:
ntb=2:表示分子动力学过程的压力常数。
ntp=1:表示系统动力学过程各向同性。
taup  = 2.0:压力缓解时间,单位为ps。
pres=1:引用1个单位的压强。
使用以下命令进行MD:
sander –O –i md2.in  –o md2.out –p oxy.top –c oxy_md1.rst – r oxy_md2.rst –x oxy_md2.mdcrd –ref  oxy_md1.rst –inf md2.info  &

模拟时间较长,在P4单机2.0GHz的上需要7.5个小时。
到 此,模拟全部完成,接下来要对得到的数据进行分析。主要数据文件.out文件,包含系统能量、温度,压力等等;.mdcrd文件,是分子动力学轨迹文件, 可以求系统蛋白的RMSD,回转半径等等。数据分析根据不同的研究目的不同而不同,我们将在后文中进行一些简单的分析。  


使用pdbviewer软件 load structure的时候,假设侧链缺失会 有提示错误信息。
直接使用xleap产生该结构的top  crd后,再使用ambpdb重新产生structure即可加上侧链

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AMBER分子动力学简例_第1张图片

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